▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
在各種各樣的哺乳動(dòng)物中，鹿有著獨(dú)一無二的本領(lǐng)：鹿角每年定期脫落，隨后又會(huì)重新從頭頂冒出來，最終長(zhǎng)得比前一年還要大，造型更復(fù)雜。與牛羊角不同，鹿角是一個(gè)實(shí)質(zhì)的完整器官，每年再生的鹿角是哺乳動(dòng)物中唯一能在自然情況下周期性完全再生的器官。
新長(zhǎng)出的鹿角，里面是軟骨，表面有一層帶絨毛的皮膚，分布著大量血管和神經(jīng)，這個(gè)階段的鹿角有個(gè)我們熟悉的名稱：鹿茸。鹿茸的生長(zhǎng)速度快得驚人。科學(xué)家們測(cè)量過，鹿茸快速生長(zhǎng)的季節(jié)，每天可長(zhǎng)2~3厘米，3個(gè)月內(nèi)長(zhǎng)度達(dá)到1.2米。
鹿茸究竟是如何實(shí)現(xiàn)如此快速、完整的再生的？今天最新一期《科學(xué)》雜志上，中國(guó)科學(xué)家揭示了鹿茸再生背后的奧秘。
西北工業(yè)大學(xué)生態(tài)環(huán)境學(xué)院邱強(qiáng)教授和王文教授團(tuán)隊(duì)、西黃景輝教授團(tuán)隊(duì)、長(zhǎng)春科技學(xué)院李春義教授團(tuán)隊(duì)與吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)李志鵬教授團(tuán)隊(duì)等通力合作，首次在鹿角中發(fā)現(xiàn)、鑒定并分離了一群具有強(qiáng)大骨再生潛能的干細(xì)胞群。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于骨再生和骨損傷修復(fù)有重要的轉(zhuǎn)化研究潛能，給哺乳動(dòng)物器官再生、器官損傷修復(fù)帶來新的洞見。
為了理解鹿角再生的細(xì)胞和分子機(jī)制，研究人員收集了鹿角再生連續(xù)8個(gè)階段的樣本，建立單細(xì)胞分辨率的鹿角再生發(fā)育細(xì)胞圖譜，包括：間質(zhì)細(xì)胞（PMCs），成纖維細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞，免疫細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞等。其中，研究人員識(shí)別出一個(gè)間質(zhì)細(xì)胞類群，在鹿角再生中發(fā)揮重要作用。
▲完全骨化的鹿角在春天從角柄（pedicle）脫落，隨后新茸從愈合的角柄處開始再生，夏季進(jìn)入快速生長(zhǎng)期（圖片來源：參考資料[1]）
在對(duì)細(xì)胞類型進(jìn)行更為細(xì)致的劃分后，研究人員分析了鹿角再生過程中細(xì)胞圖譜的動(dòng)態(tài)變化。他們發(fā)現(xiàn)，在鹿角脫落前和再生0天時(shí)，再生組織主要由3類間質(zhì)細(xì)胞組成（PMC1，PMC2，PMC3）；而到再生5天時(shí)，細(xì)胞異質(zhì)性明顯增加，出現(xiàn)了第四個(gè)間質(zhì)細(xì)胞類群，即PMC4細(xì)胞群。
接下來一組實(shí)驗(yàn)，展示了這群PMC4細(xì)胞的強(qiáng)大骨再生能力。研究人員分別將不同階段的鹿茸組織移植到裸鼠（不會(huì)產(chǎn)生免疫排異）模型中，可以看到：移植再生0天鹿茸組織最終形成的組織以成纖維細(xì)胞為主；移植再生5天鹿茸組織后，裸鼠在45天后形成了類似鹿角的組織（骨和軟骨組織）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)則證實(shí)，再生的骨和軟骨來自于移植組織而非裸鼠本身。
▲鹿茸關(guān)鍵的再生祖細(xì)胞使裸鼠頭上長(zhǎng)出了“鹿角”狀結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）
這些PMC4細(xì)胞特異高表達(dá)TNN、TNC、PTN、DLX5等再生相關(guān)基因，并且PMC4可以向下分化為成軟骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，都表明PMC4是鹿角骨再生的關(guān)鍵細(xì)胞群。
基于上述結(jié)果，研究人員將再生5天組織定義為“鹿角再生芽基”，將PMC4細(xì)胞群定義為“鹿角芽基祖細(xì)胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）。
研究作者將鹿角再生芽基的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與可再生的小鼠指尖、不可再生的小鼠指尖、蠑螈四肢和斑馬魚尾鰭的再生芽基單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析比較，發(fā)現(xiàn)可再生的小鼠指尖芽基中存在類似于ABPCs的細(xì)胞群，而其它芽基中不存在這群細(xì)胞。這一差異提示，哺乳動(dòng)物與其它非哺乳動(dòng)物有著不同的再生機(jī)制，而ABPCs或許在哺乳動(dòng)物的附肢再生中發(fā)揮重要作用。
▲ABPCs可能是哺乳動(dòng)物附肢再生中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞群，并且與其它非哺乳動(dòng)物的再生機(jī)制不同（圖片來源：參考資料[2]）
隨著研究人員對(duì)ABPCs的分析逐步深入，鹿角能夠快速生長(zhǎng)的奧秘也隨之揭開。
利用表面特征標(biāo)志物（FGFR2和CX43），研究人員將ABPCs從鹿角再生5天組織中分離出來進(jìn)行研究。相比人類骨髓干細(xì)胞（BMSCs），ABPCs有更強(qiáng)的自我更新能力，以及更顯著的成軟骨和成骨的能力。
裸鼠腎囊膜下異位成骨模型以及兔子骨缺損修復(fù)模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)ABPCs的骨骼修復(fù)能力顯著優(yōu)于大鼠BMSCs，為骨骼再生醫(yī)學(xué)研究提供了一類新的干細(xì)胞類群。
為了進(jìn)一步研究鹿角快速生長(zhǎng)的細(xì)胞和分子機(jī)制，作者對(duì)鹿角快速生長(zhǎng)階段生長(zhǎng)中心的5個(gè)組織層進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序以及Bulk轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)ABPCs位于鹿角的尖部，提供了鹿角持續(xù)生長(zhǎng)的干細(xì)胞池。通過與小鼠胚胎骨骼發(fā)育單細(xì)胞數(shù)據(jù)的比較，作者鑒定出了151個(gè)與骨骼發(fā)育相關(guān)的保守基因，涉及MAPK、BMP和TGFβ等信號(hào)通路。
▲鹿角快速生長(zhǎng)的細(xì)胞和分子機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]）
研究團(tuán)隊(duì)最后總結(jié)說：“這項(xiàng)工作建立了鹿角再生全周期的時(shí)間-空間細(xì)胞圖譜，系統(tǒng)描述了鹿角再生和快速生長(zhǎng)的細(xì)胞分子機(jī)制；鑒定出一類哺乳動(dòng)物特有的干細(xì)胞群，發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞群展現(xiàn)出了極強(qiáng)的自我更新及骨骼修復(fù)的能力。該研究為理解哺乳動(dòng)物再生提供了全新的認(rèn)知，同時(shí)為再生醫(yī)學(xué)提供了新的研究方向。”
▲研究團(tuán)隊(duì)在鹿角中找到了器官再生的新希望（圖片來源：邱強(qiáng)教授供圖）
該項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金，中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)，西北工業(yè)大學(xué)和陜西省專項(xiàng)資金的資助。
參考資料：
[1] Tao Qin et al., (2023) A population of stem cellswith strong regenerative potential discovered in deer antlers. Science Doi: 10.1126/science.add0488
[2] Datao Wang & Tomas Landete-Castillejos (2023) Stem cells drive antler regeneration. Science Doi:10.1126/science.adg9968
