整理：ZH，Riesling
來(lái)源：腫瘤資訊
對(duì)比ALTTO（輔助拉帕替尼和/或曲妥珠單抗治療優(yōu)化） 和NeoALTTO（新輔助拉帕替尼和/或曲妥珠單抗治療優(yōu)化）
NeoALTTO試驗(yàn)設(shè)計(jì)如上圖，入組455例患者，隨機(jī)分配至：拉帕替尼組、曲妥珠單抗組、拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組。試驗(yàn)結(jié)果提示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著提高pCR率（51.3% vs 29.5%，P = 0.0001），達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。隨訪3.77年后，雖然治療組之間的EFS和OS沒(méi)有差異，然而，新輔助抗HER2治療后實(shí)現(xiàn)pCR的患者的EFS和OS優(yōu)于未獲得pCR的患者。所以認(rèn)為pCR率可以轉(zhuǎn)化為生存率。
ALTTO試驗(yàn)設(shè)計(jì)如上圖，主要研究終點(diǎn)為DFS，中位隨訪4.5年，L＋T組對(duì)比T組，共發(fā)生555例DFS事件，未達(dá)到預(yù)期設(shè)定的850例，與單藥組T相比，T＋L和T—>L均沒(méi)有達(dá)到研究終點(diǎn)。NeoALTTO研究和ALTTO研究可謂姐妹實(shí)驗(yàn)，但是ALTTO研究不能將pCR率轉(zhuǎn)化為生存獲益，所以大家對(duì)pCR率的改善是否等同于EFS和OS的改善又有些爭(zhēng)議。那么有哪些潛在的因素造成這兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的差異呢？讓我們一一來(lái)剖析。
1.入組患者臨床特征的差異： ALTTO中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低（～85%患者腫瘤最大徑<=5cm,40%患者腋窩LN陰性），這些特征可能可以解釋，患者較低的復(fù)發(fā)率。從腫瘤病理學(xué)特征，ER表達(dá)狀態(tài)可能可以影響患者對(duì)雙重抗HER2阻斷的療效，如NeoALTTO試驗(yàn)中，HR－患者，pCR患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于non－PCR患者（HR 0.34, 95% CI，0.17–0.63, P= 0.001）；而HR＋患者，pCR不能轉(zhuǎn)化為EFS獲益。對(duì)比兩組試驗(yàn)患者，NeoALTTO ER—的比例比ALTTO多（分別為>48%和<43%），這亦有可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的差異。兩試驗(yàn)組患者的臨床特征對(duì)比如下圖所示。
2.治療方案和模式差異：主要表現(xiàn)在蒽環(huán)類藥物的介入時(shí)間和阿帕替尼的給藥模式。在NeoALTTO中，蒽環(huán)類藥物作為基礎(chǔ)的手術(shù)后化療而不是作為術(shù)前治療的一部分。在ALTTO試驗(yàn)中，蒽環(huán)類為主的化療被納入作為設(shè)計(jì)1部分（所有化療后抗HER2治療），設(shè)計(jì)2（蒽環(huán)類化療后伴隨抗HER2治療和紫杉類化療），雖然設(shè)計(jì)2B（同時(shí)抗HER2和鉑-多西他賽雙重化療）計(jì)劃不包括蒽環(huán)類藥物。關(guān)于阿帕替尼給藥時(shí)間，臨床前和早期臨床證據(jù)表明，拉帕替尼間歇給藥比標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)給藥療效更好。
3.臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)差異：這兩組的設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是不同的。NeoALTTO的主要臨床觀察終點(diǎn)為乳房（不包括腋下）pCR率。而ALTTO試驗(yàn)主要終點(diǎn)為DFS，隨訪時(shí)間是4.5年，但兩組病人都活得挺長(zhǎng)，預(yù)先設(shè)定的中位生存期達(dá)到4.5年或者DFS（無(wú)病生存期）事件數(shù)達(dá)到850個(gè)，實(shí)際上只達(dá)到550個(gè)，所以事件數(shù)還沒(méi)到預(yù)計(jì)的目標(biāo)，后面還需要進(jìn)一步隨訪。另一個(gè)需要強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)是，患者在ALTTO試驗(yàn)整體生存率數(shù)據(jù)不劣于在HERA試驗(yàn)（曲妥珠單抗佐劑試驗(yàn)）。此外，在NeoALTTO試驗(yàn)中所使用的pCR的定義缺乏對(duì)淋巴結(jié)完全緩解的要求，可能也有助于該試驗(yàn)取得陽(yáng)性結(jié)果。根據(jù)FDA的定義，pCR的最佳定義應(yīng)該同事包括腫瘤原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)。此外，我們也注意到， NeoALTTO各治療組間，EFS并沒(méi)有差異，這點(diǎn)與ALTTO類似，雖然NeoALTTO研究中各組間樣本量較小，不足以揭示EFS的差異。
雖然，上面的分析可以部分解釋兩個(gè)試驗(yàn)不同結(jié)果的原因。但是，關(guān)于pCR是否作為預(yù)后的替代指標(biāo)呢？pCR率的提高能否預(yù)示著更好的預(yù)后呢？答案仍然未知。首先，目前尚沒(méi)有全球公認(rèn)的pCR定義。盡管新輔助化療后的pCR與更好的EFS和OS相關(guān)，但pCR并不并認(rèn)可為一個(gè)完美的OS替代指標(biāo)。根據(jù)設(shè)計(jì)試驗(yàn)的目的，美國(guó)FDA基于完整切除乳腺標(biāo)本和所有采樣區(qū)域淋巴結(jié)的HE染色對(duì)新輔助系統(tǒng)治療的pCR做了以下兩種定義，沒(méi)有殘留浸潤(rùn)癌（AJCC）分期系統(tǒng)歸類為ypT0/ Tis ypN0）；或者，沒(méi)有原位癌或殘留浸潤(rùn)性（AJCC分期ypT0 ypN0）。事實(shí)上，能否用PCR作為OS的替代指標(biāo)已在NeoALTTO和ALTTO試驗(yàn)引起廣泛的討論。FDA納入了12項(xiàng)國(guó)際性新輔助治療臨床試驗(yàn)，共11955例患者進(jìn)行了薈萃分析CTNeoBC研究，以評(píng)估pCR的不同定義與EFS和OS的相關(guān)性，并評(píng)估pCR是否可以作為這些預(yù)后的替代終點(diǎn)。該分析提示，按照 ypT0 ypN0 或 ypT0/is ypN0定義獲得病理學(xué)完全緩解的患者其生存可得到改善，對(duì)于TNBC和HER2＋／HR－且接受 trastuzumab治療的患者pCR與長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)度最好；匯總分析未能驗(yàn)證pCR可作為 EFS 和 OS 改善的替代性終點(diǎn)。下圖為CTNeoBC研究中不同亞型乳腺癌患者接受新輔助治療的療效示意圖。
那么，pCR的改善能否轉(zhuǎn)化成生存的獲益？問(wèn)題的關(guān)鍵是，在新輔助臨床試驗(yàn)中，對(duì)于不同亞型的乳腺癌患者，兩試驗(yàn)組之間需要有多大的pCR率差別才能轉(zhuǎn)化為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存獲益呢？如前面提及的，不同亞型的患者，其pCR率是有差別的，例如ER＋／HER2-患者，接受新輔助治療的pCR率低于HER2＋或TNBC患者，且在CTNeoBC研究中，我們看到侵襲性強(qiáng)的腫瘤患者，pCR與預(yù)后的相關(guān)性最強(qiáng)。而CTNeoBC研究納入的乳腺癌患者異質(zhì)性很大。如果單看NOAH研究，僅納入了HER2 患者（接受化療或Herceptin聯(lián)合化療），我們看到EFS與pCR顯著相關(guān)，尤其是接受了Herceptin治療的患者，這也提示我們，pCR與生存的相關(guān)性還與患者的治療方案有關(guān)。
其他雙劑聯(lián)合阻斷的新輔助試驗(yàn)
除了NeoALTTO，其他新輔助研究也探討了拉帕替尼聯(lián)合曲妥單抗用于HER2＋乳腺癌。然而，不同于NeoALTTO，CALGB40601，NSABP B-41和EORTC10054試驗(yàn)中，雙劑聯(lián)合阻斷并沒(méi)能獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的pCR率增加，這可能與CALGB40601和NSABP B-41試驗(yàn)中納入了更多的ER＋患者有關(guān)。此外，在CALGB40601試驗(yàn)中，我們看到在ER—患者中，雙劑聯(lián)合阻斷患者pCR率高于單藥組（77% vs 55%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），而ER＋患者，治療組之間pCR率差別不大（42% vs 39%）。
挑選最能從雙劑聯(lián)合阻斷中獲益的患者
大約有20％HER2＋患者能從雙劑治療中獲益，然而哪些生物標(biāo)志物能幫助我們挑選最能獲益的患者？
1. PIK3CA狀態(tài)：研究表明，PIK3CA野生型的患者，雙劑治療pCR率更高（野生 vs 突變， 53.1% vs 28.6%， P＝0.012）。
2. 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）比例：NeoALTTO試驗(yàn)的分子標(biāo)志物分析中提示，TILs比例>5%患者，無(wú)論接受何種治療，其pCR率都更高。這些結(jié)果表明，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答對(duì)改善生存預(yù)后至關(guān)重要。
新輔助 vs 輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異對(duì)比
早期乳腺癌患者新輔助和輔助臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可影響腫瘤應(yīng)答并且因此影響患者的預(yù)后。然而，新輔助和輔助臨床試驗(yàn)有重要的區(qū)別：相比于輔助臨床試驗(yàn)，新輔助臨床試驗(yàn)樣本量小；納入的患者藥物暴露和跟進(jìn)的時(shí)間較短，導(dǎo)致得不到長(zhǎng)期的安全信息；主要觀察終點(diǎn)是病理完全緩解，而不是直接與疾病進(jìn)展和/或生存相關(guān)的預(yù)后。輔助試驗(yàn)已經(jīng)變得不太可行，因?yàn)樗麄冃枰芷陂L(zhǎng)，花費(fèi)昂貴，并需要較大樣本量的患者。下表總結(jié)了新輔助對(duì)比輔助的主要差異。
此外，除了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的差異，腫瘤本身的生物學(xué)特征、腫瘤異質(zhì)性、不同耐藥機(jī)制也可能導(dǎo)致新輔助和輔助治療出現(xiàn)截然不同的結(jié)果。
結(jié)論
新輔助治療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，可能給患者帶來(lái)手術(shù)機(jī)會(huì)。
盡管在HER2 乳腺癌新輔助治療中，雙劑聯(lián)合阻斷顯示出了一定優(yōu)勢(shì)，但是在輔助治療中，該方案并沒(méi)能帶來(lái)OS的獲益。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異、患者特征、乳腺癌本身的生物學(xué)特征和給藥方式可能導(dǎo)致了新輔助和輔助治療相互矛盾的結(jié)果。
在今后的新輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)該考慮到： pCR的定義、生物標(biāo)志物探索和不同亞型乳腺癌的異質(zhì)性。
原文：Nature Reivew：Translating neoadjuvant therapy into survival benefits: one size does not fit all
聯(lián)系客服
