專家簡介 程書權(quán) 桂林醫(yī)學(xué)院傳染病教研室副主任，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師；桂林市傳染病與肝病學(xué)會主任委員，桂林市傳染病醫(yī)院肝病科主任。 病例回放 老張剛過50歲，十年前被查出乙肝病毒感染“小三陽”，后被診斷為慢性乙型肝炎，遵醫(yī)囑應(yīng)用抗病毒藥物也有七、八年了。每次復(fù)查肝功能、病毒載量都很正常。為了鞏固這些來之不易的成果，他把愛好多年的煙、酒習(xí)俗都戒掉了，每逢酒宴應(yīng)酬，要么借故推辭，要么以茶代酒敬陪末座。服藥的前幾年，還能很守時地每三個月到醫(yī)院復(fù)診一次。久而久之，見檢查結(jié)果一直很好，近兩年便有所松懈，覺得只要每天堅持吃藥就好了，將每年一次的單位免費體檢當(dāng)做肝病?？频膹?fù)診。然而，上月單位體檢做B超顯示他的肝右葉有一個2×3cm的低密度陰影，隨之做CT確診為肝癌，甲胎蛋白也飆升到了800ng/ml。由此，老張大惑不解：不是說乙肝病毒是致癌的元兇，抗病毒治療可以預(yù)防肝細(xì)胞癌變的發(fā)生嗎？我服藥效果那么好，怎么還會得肝癌呢？ 目前的醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實，肝癌發(fā)生的重要誘因為酒精、黃曲霉毒素和嗜肝病毒感染。我國主要為后者，尤其是HBV和HCV這兩種病毒。從廣義的流行病學(xué)層面而言，控制、治愈這些感染可以大大減少肝細(xì)胞基因突變的發(fā)生率，使“慢性肝炎→肝硬化→肝癌”三部曲的夢魘得以終止或延緩。但萬事并非絕對，具體到每一個感染者的單一個體而言，雖然病毒控制得很好，甚至已臨床治愈，包括停用抗病毒藥物多年和重新步入健康群體的病例，每年仍有少數(shù)人發(fā)生肝癌，有的還因之死亡，最終未能逃脫“癌”的宿命。相對于未被病毒感染者而言，患過乙、丙型肝炎的治愈群體，一生中發(fā)生肝癌的可能性依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者，這已被無數(shù)的臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查所證實。 1.目前乙型肝炎抗病毒治療的局限性 十年前，隨著直接抗病毒藥物的不斷問世，HCV感染實現(xiàn)了真正意義上的治愈，而同為威脅肝臟健康的另一元兇HBV，其控制藥物的研發(fā)依然長路漫漫。目前臨床廣為應(yīng)用的替諾福韋、恩替卡韋，其抗HBV效果雖優(yōu)于最早應(yīng)用的拉米夫定、阿德福韋酯和替比夫定，但仍未擺脫病毒耐藥和不能清除肝細(xì)胞內(nèi)乙肝病毒cccDNA的窠臼，即這些藥物只能在服藥期間控制HBV DNA復(fù)制，改善肝細(xì)胞的炎癥，即使各項檢查指標(biāo)恢復(fù)得很好，停藥或機(jī)體免疫功能降低后復(fù)發(fā)的風(fēng)險依然存在。乙肝患者即便痊愈，其血液和肝臟依然不能作為供體提供給其他人使用，同樣，乙肝肝硬化患者即使血液中HBsAg、HBV DNA長期陰性，早就沒有了HBV存在的痕跡，如移植接受了健康人的肝臟之后，仍需加用抗病毒藥物，以防體內(nèi)殘余或休眠的cccDNA“死灰復(fù)燃”，再次為虐。因此，HBV感染的治療需按高血壓、糖尿病這樣的“慢性病”來對待，堅持長期治療，絕非數(shù)個朝夕。 其次，我國的HBV感染多為母嬰傳播而來，在嬰兒呱呱墜地時HBV已與這個幼小的生命“不期而遇”并在肝臟里“賴”著不走，因先于機(jī)體的免疫系統(tǒng)成熟發(fā)育而存在，伴隨著身體的成長過程，易被機(jī)體誤判為友，從而逃逸了免疫監(jiān)視與免疫清除這些與生俱來的人體自保功能，免疫系統(tǒng)對HBV泛濫視而不見，即所謂“免疫耐受”。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后，可很快形成一種環(huán)狀閉合的雙鏈cccDNA，成為HBV復(fù)制的模板，不僅難以清除，且成為新的種子不斷生根發(fā)芽、繁衍后代，推陳出新的為惡下去。 依目前的治療手段，即使不再有后續(xù)的cccDNA產(chǎn)生，感染者原來的“存貨”也需要長達(dá)14~15年的時間才能被耗竭干凈。故患者實際的服藥時間可能需要更久甚至終身，如果過早中斷用藥，HBV可能再次復(fù)活。HBV還非常易于產(chǎn)生變異，變異后的病毒不僅對原來敏感的藥物耐藥，還可逃脫人體免疫系統(tǒng)的識別，藏在肝細(xì)胞深處繼續(xù)為非作歹。這些cccDNA只要存在，就隨時有誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生基因突變，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的可能。藥物治療后HBV的抑制只是大幅度地減少了這種突變的產(chǎn)生機(jī)率，并非能完全杜絕少數(shù)肝細(xì)胞潛隱性地惡變成癌。 2.肝臟病變的潛隱性 肝臟作為人體最大的腺體，功能眾多、管道豐富，除有肝動脈、肝靜脈、門靜脈三套血管系統(tǒng)外，還有各級膽管、淋巴管。肝內(nèi)僅有內(nèi)臟神經(jīng)支配，缺乏感覺神經(jīng)纖維，因此被稱為沉默的器官。 當(dāng)出現(xiàn)炎癥或腫瘤后，除非進(jìn)展迅速或腫瘤巨大壓迫到腹腔神經(jīng)，一般很少人有定位準(zhǔn)確的疼痛感覺或其它典型癥狀，且因為肝組織的血供和淋巴豐富，即使腫瘤很小，也可能很早或很快地發(fā)生它處臟器的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，成為不能完整切除和復(fù)發(fā)，甚至惡化致命的重要因素。許多人常常是癌塊已生長到驚人程度而不自知，有的甚至是在做其它檢查或發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶時才被追蹤到原發(fā)部位。 另外，胃腸道、胰、膽、腎臟甚至肋骨、脊椎等鄰近肝臟部位組織的病變或功能紊亂引起的牽涉性疼痛或放射性疼痛也可以表現(xiàn)為肝區(qū)的不適，臨床常見很多敏感性高的乙肝患者覺得自己癥狀很重，但做了各種檢查卻無陽性發(fā)現(xiàn)，由此背負(fù)上了“疑似癌”的思想包袱而郁郁寡歡。 3.目前檢查手段的有限性 迄今診斷肝臟疾病常用的檢測手段，如肝功能、血生化、免疫及B超、CT、磁共振等影像學(xué)甚至以甲胎蛋白為代表的一系列腫瘤標(biāo)記物的檢查，都有各自的局限性和約束條件，遠(yuǎn)非人們期待的那種火眼金睛，一下子就能把自己身體內(nèi)的所有病變查個透徹。如B超僅能發(fā)現(xiàn)0.5～1cm以上的結(jié)節(jié)或腫物，少數(shù)有經(jīng)驗的B超醫(yī)師可以發(fā)現(xiàn)<1cm的結(jié)節(jié)，CT、磁共振成像的分辨率雖然更好一些，但對于0.5cm以下的小腫塊有時亦難一目了然。腫瘤的發(fā)生部位、生物學(xué)特性、診療醫(yī)師的經(jīng)驗等諸多因素也會影響其發(fā)現(xiàn)時間和精確程度。 一般B超檢查價廉，可隨意更換體位，方便做體檢篩查，CT對肝臟優(yōu)于B超，可發(fā)現(xiàn)0.5cm的小病灶，但有一定輻射性。核磁共振的增強(qiáng)檢查甚至能發(fā)現(xiàn)1~3mm的小腫瘤，組織分辨率高、無輻射，對軟組織腫物優(yōu)于CT，但費時較久、價格較高。 臨床一般先用AFP、B超等常規(guī)體檢做初篩，有疑似病變再進(jìn)一步選擇CT等設(shè)備檢查。HBV感染后的漫長過程難免使人產(chǎn)生麻痹心態(tài)，不少人以為自己工作、生活、睡眠、飲食正常就是健康狀態(tài)，不愿或想不到去醫(yī)院體檢復(fù)查，有的直至發(fā)生黃疸、肝功能嚴(yán)重?fù)p害時才去就診，每每被醫(yī)生惋惜地告知“來的太晚了……”。 4.大眾健康知識 認(rèn)知、宣傳、普及的滯后性 現(xiàn)代社會生活競爭性強(qiáng)，工作壓力大，大眾宣傳、閱讀疾病保健知識少，許多人對了解保健知識常常無暇顧及或重視不夠，社會層面如知識界、媒體、公眾健康平臺等亦是關(guān)注生活的多，宣傳防病的少；關(guān)注高血壓、糖尿病等常見疾病多，關(guān)注肝炎、肝癌等?？萍膊∩?，使得許多乙肝患者不易從便捷渠道獲取適合自身情況的防控知識。 總之，任何一種腫瘤的發(fā)生都有一個相應(yīng)長的時段，肝癌亦非一夜而至。罹患乙肝后除按時服藥外，只要注意定期檢查的重要性，是可及時發(fā)現(xiàn)癌變早期的蛛絲馬跡的。早期發(fā)現(xiàn)者如恰當(dāng)采取個性化的治療措施，保持良好的生活作息習(xí)慣、平和的心態(tài)、均衡的營養(yǎng)，不輕易觸碰生活“禁區(qū)”，如熬夜、酗酒、隨便應(yīng)用化學(xué)藥物等，不盲信民間草方等擅自調(diào)理，不在食蔬中加中草藥做日常保健之用，不自行服用藥酒作為助性、通絡(luò)、化積等不確定療效之目的，確需因為其它疾病而應(yīng)用另外的藥物時，咨詢?？漆t(yī)師，并告知自己所患疾病和用藥情況，學(xué)會與HBV、肝癌這些“狼”共舞的優(yōu)良模式，定可擺脫“癌癥即死亡”的思維定式，肝癌其實也能變成普通的“慢性病”，與健康長期和平共處。
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