它就是心血管疾病。
很多人會(huì)說，別神叨叨啊，這病聽起來也沒有那么恐怖?。?duì)，100多年前當(dāng)杰出的美國醫(yī)生，鐮刀型紅血球病發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·赫里克第一次定義心肌梗死的癥狀時(shí)[2]，應(yīng)該也不會(huì)想到，一百年后這種疾病會(huì)成為人類的頭號(hào)殺手。
在赫里克定義了心肌梗死之后，病理學(xué)家很快發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者的血管內(nèi)壁存在一坨坨粘粘的、稠稠的，像粥一樣的黃色脂質(zhì)堆積，并將其描述為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。正是這種看起來很惡心的物質(zhì)是很多心臟病發(fā)作的始作俑者[3]。
于是，醫(yī)學(xué)史上最恢宏一項(xiàng)研究至此拉開序幕，無數(shù)科學(xué)家蜂擁而上，揪著一坨坨動(dòng)脈粥樣硬化斑塊問：
你是誰？！你從哪里來？！做什么你才能滾？！
科學(xué)家很快找出了一個(gè)重要嫌犯：膽固醇。
1910年，一位名叫Adolf Windaus的德國化學(xué)家發(fā)現(xiàn)，存在粥樣硬化斑塊的主動(dòng)脈，比正常主動(dòng)脈中的膽固醇含量高出25倍[4]!
緊接著，1913年，俄國病理學(xué)家Nikolaj Anitschkow做了一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，通過對(duì)兔子進(jìn)行高膽固醇喂養(yǎng)，結(jié)果導(dǎo)致了嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化[5]!
這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，頓時(shí)讓膽固醇一臉懵逼，趕忙拿出否認(rèn)三連：我不是，我沒有，你胡說！
大家都知道，膽固醇廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，是動(dòng)物細(xì)胞所不可缺少的重要物質(zhì)，不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D以及甾體激素等的原料[6]。
然而后來的兩項(xiàng)研究卻毫不留情地把膽固醇釘在了歷史的恥辱柱上。1938年，挪威醫(yī)生Carl Mu ?ller發(fā)現(xiàn)了一個(gè)表現(xiàn)為高血漿膽固醇的常染色體顯性遺傳家族，并命名為家族性高膽固醇血癥（FH），這些高膽固醇血癥患者中年心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高出20倍[7]。
1953年，美國生理學(xué)家Ancel Keys發(fā)起了一項(xiàng)關(guān)于心臟病發(fā)作的國際流行病學(xué)研究，研究人員在7個(gè)不同的國家選擇了16個(gè)健康男性隊(duì)列（年齡在40-59歲之間），在經(jīng)過10年的隨訪后，研究人員發(fā)現(xiàn)血漿膽固醇水平與脂肪攝入成正比，而致命的冠狀動(dòng)脈事件與血漿膽固醇水平又成正比?？釔埸S油的東芬蘭工人和日本漁民這兩個(gè)極端群體之間的冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相差了13倍。也就是說，隨著飲食中脂肪攝入量增加，引起血漿膽固醇水平增加，心臟病發(fā)作次數(shù)也隨之大幅增加[8-9]。
至此，病理發(fā)現(xiàn)、動(dòng)物試驗(yàn)，遺傳學(xué)證據(jù)，流行病學(xué)試驗(yàn)四項(xiàng)證據(jù)依次擺開，鐵證之下，膽固醇只好低頭認(rèn)錯(cuò)：都是臣妾不好！
故事發(fā)展到這里，大家一定會(huì)猜到下一步，劇情必須必地逆轉(zhuǎn)??！
逆轉(zhuǎn)劇情的關(guān)鍵人物是加州大學(xué)伯克利分校的物理學(xué)家約翰·葛夫曼。1955年，他使用新發(fā)明的超速離心機(jī)分離攜帶膽固醇的血漿脂蛋白，結(jié)果分離出了攜帶膽固醇的高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。如果約翰·葛夫曼僅僅是個(gè)物理學(xué)家，事情可能也就鬧不大了，離奇的是這哥們也同時(shí)是一位杰出的醫(yī)生。
HDL？LDL？都是什么鬼？它們和心血管疾病有沒有瓜葛？葛夫曼繼續(xù)研究，很快他在研究心臟病患者的血漿時(shí)，觀察到患者體內(nèi)只有LDL水平有較大升高，而HDL水平卻很低[10-11]。
難道膽固醇老兄真的被冤枉了？幕后黑手其實(shí)是LDL？
接受研究這個(gè)難題的是美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joseph L. Goldstein和Michael S. Brown兩位科學(xué)家。1972年，它們開始研究膽固醇在體內(nèi)的代謝調(diào)控機(jī)制，數(shù)年之后，他們終于從生物學(xué)角度闡明了膽固醇的代謝轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制[12]，并因此而榮獲1985年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[13]。
膽固醇的代謝轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制本身非常復(fù)雜，簡(jiǎn)單概括起來就是：我們血漿中的膽固醇（包括飲食來源和內(nèi)源性合成的膽固醇），會(huì)通過脂蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到身體其他組織，并維持一個(gè)穩(wěn)態(tài)。而兩種主要的運(yùn)輸脂蛋白就是我們前文提到的HDL和LDL，它們像拉煤球的小貨車一樣，在我們的血管中運(yùn)輸膽固醇。
運(yùn)載膽固醇的低密度脂蛋白LDL結(jié)構(gòu)，每個(gè)LDL攜帶將近1500個(gè)膽固醇酯分子
當(dāng)各組織細(xì)胞中膽固醇水平低時(shí)，肝臟就會(huì)調(diào)高膽固醇以及載脂蛋白LDL的合成，血漿中的膽固醇隨之升高；而當(dāng)各組織細(xì)胞中膽固醇水平較高時(shí)，肝臟就會(huì)調(diào)低膽固醇的合成，并調(diào)高載脂蛋白LDL受體的合成，從而吸收血漿中過量的膽固醇。
到這里你可能會(huì)說：完美！聽起來沒毛病啊，LDL看著也不像幕后黑手?。〉?！陰溝里翻車這種事情真的是有的！
一個(gè)學(xué)術(shù)界非常主流的觀點(diǎn)認(rèn)為，滿載膽固醇的小貨車（LDL-c）在體內(nèi)穿梭，會(huì)一不小心闖入通透性異常的動(dòng)脈內(nèi)皮，由于LDL-C能夠與一種細(xì)胞間結(jié)締組織的主要成分，糖胺聚糖（glycosaminoglycan，又稱粘多糖）結(jié)合，便增加了LDL-C在動(dòng)脈內(nèi)壁長(zhǎng)時(shí)間的停留, 本來跑得很歡快的煤球小貨車就這樣被粘在血管內(nèi)壁了。時(shí)間一長(zhǎng)，拋錨的小貨車經(jīng)不住“風(fēng)吹雨打”，逐漸氧化變質(zhì)（一些反應(yīng)產(chǎn)物也會(huì)修飾LDL載脂蛋白apoB上的賴氨酸殘基）[14]。
拋錨的小貨車被四處巡邏的清道夫巨噬細(xì)胞碰上，二話不說巨噬細(xì)胞就把它吞了，然后變成了一堆堆裝滿膽固醇的泡沫細(xì)胞[15]。在這個(gè)過程中，各種細(xì)胞因子的釋放進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，作為回應(yīng)動(dòng)脈內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞增殖并產(chǎn)生膠原蛋白，導(dǎo)致斑塊不斷擴(kuò)大并最終破裂，最終形成阻塞血管的血栓[16]。
至此，由于LDL不幸中暗槍而被掛擋從而成為壞人的狗血?jiǎng)〗K于演完了！
當(dāng)然，這并不就是說，LDL-C水平高是導(dǎo)致心血管疾病的唯一因素。1951年，美國波士頓馬薩諸塞州綜合醫(yī)院（MGH）的心臟病專家Paul Dudley White和Menard M. Gertler，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列與心臟病發(fā)作有關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括男性、高血脂、高血壓、吸煙、家族史和肥胖[17]。這些因素直到今日都仍被認(rèn)為是導(dǎo)致心血管疾病的常見危險(xiǎn)因素。
有病就得有藥，而有藥不是歷史必然，很多時(shí)候其實(shí)出于偶然。
1976年，一位名叫Akira Endo的日本生物化學(xué)家在真菌培養(yǎng)液中偶然提取出了一種新的次生代謝產(chǎn)物，能有效抑制膽固醇的合成[18]。
原來，細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成受一種限速酶（HMG-CoA還原酶）控制，而Endo發(fā)現(xiàn)真菌次生代謝產(chǎn)物里就含有HMG-CoA還原酶的抑制劑，也就是他汀。
之后，各種各樣的他汀類藥物相繼問世，作為HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成來源，并且會(huì)減輕LDL受體的反饋抑制，使得LDL受體數(shù)量和活性增加，從而有效降低血漿LDL[19]。
為了彰顯其重要地位，他汀被稱為“降低膽固醇的青霉素”，而Akira Endo則被譽(yù)為“他汀之父”。
Endo博士
1987年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)用于人體使用的他汀類藥物[20]。有意思的是，當(dāng)時(shí)FDA在批準(zhǔn)第一個(gè)他汀類藥物的時(shí)候，并沒有任何證據(jù)表明他汀類藥物可以減少心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，只是作為一種降低血漿LDL的藥物來使用。
但無論如何，他汀的時(shí)代已經(jīng)拉開大幕。
既然藥已經(jīng)來了，那是時(shí)候拎起循證大法了！
1987年，北歐國家啟動(dòng)了第一項(xiàng)多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)the Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S），旨在驗(yàn)證他汀對(duì)于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低。1994年，《柳葉刀》雜志公布4S研究結(jié)果，首次證實(shí)了通過他汀類藥物降低LDL水平，能夠減少不良心血管事件的發(fā)生，并降低全因死亡率[21]。
可以說，4S研究結(jié)果開創(chuàng)了他汀類藥物治療的新紀(jì)元。此后十余年，數(shù)十項(xiàng)以他汀類藥物為基礎(chǔ)的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果陸續(xù)出爐，無一例外都證明了使用他汀類藥物可以降低LDL-C，并大幅減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
2002年，一項(xiàng)截止當(dāng)時(shí)規(guī)模最大的臨床試驗(yàn)（Heart Protection Study Collaborative Group，HPS）結(jié)果顯示，即使受試者患有糖尿病、高血壓和吸煙等危險(xiǎn)因素，他汀類藥物降脂治療對(duì)于心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低也是顯著的[22]。
2012年，一項(xiàng)對(duì)總共涉及13萬名參與者的22項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果則表明，每降低1mmol/l（40mg/dl）的LDL-C，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)能夠減少20％，即使在被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)的人群中，也有著顯著獲益[23]。
故事講到這里，并沒有完，接下來才是高潮。
在發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥近70年后，2006年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了硬幣另一面的故事：
一種罕見的PCSK9功能缺失性突變，會(huì)導(dǎo)致患者在出生時(shí)血漿LDL濃度就一直很低。驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)了這些人對(duì)心臟病有著天生的“免疫”。
結(jié)合在LDL受體蛋白（Y形）上的PCSK9酶（藍(lán)色），圓球?yàn)閿y帶膽固醇的低密度脂蛋白（LDL）分子。PCSK9功能缺失性突變，使得循環(huán)PCSK9水平下降、肝臟LDL受體密度增加，表現(xiàn)為血漿LDL-C濃度下降。
在對(duì)一些存在PCSK9基因失活突變的高加索人分析顯示，與對(duì)照組相比，這些個(gè)體血漿LDL低了15%，值得注意的是，他們?cè)缙诠诿}事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也減少了46％。更令人驚訝的是，在對(duì)一個(gè)非洲裔美國人群體的研究中，顯示他們LDL水平比正常人降低28%，但是他們平均年齡54歲時(shí)的心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了88%[24]！
非裔美國人Sharlayne Tracy，就擁有著這樣非常不尋常的PCSK9基因突變，在她的整個(gè)生命中，血液膽固醇一直處于令人驚訝的極低水平（LDL-C僅為14mg/dl）。但是作為健美操教練的她卻說，“我覺得自己像一匹馬一樣健康！”
這似乎在強(qiáng)烈暗示，終身降低LDL，比在已經(jīng)患上心血管疾病時(shí)再降低LDL將更加有效。因?yàn)槟切┗加蠵CSK失活突變的人，一生中LDL水平都很低，他們很可能從未發(fā)生過動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（在之前進(jìn)行的他汀類藥物臨床試驗(yàn)中，所有的受試者已經(jīng)患有動(dòng)脈粥樣硬化）。
此外，還有一些研究能夠佐證降盡可能低血漿LDL-C的必要。比如成人血漿LDL-C水平超過100mg/dl的現(xiàn)象十分普遍[25]，但靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的其他成年動(dòng)物的血漿LDL-C水平是60mg/dl[26]，而且人類在嬰兒期血漿的LDL-C水平約為30mg/dl[27]。
人類的膽固醇水平應(yīng)不應(yīng)該“返璞歸真”？
既然LDL-C水平及動(dòng)脈粥樣硬化程度均隨年齡的增長(zhǎng)而升高，而新生兒出生時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化過程尚未開始，那么，新生兒階段LDL-C的生理水平或許是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的最佳膽固醇生理水平。起碼對(duì)于更多的人來說，LDL-C水平都應(yīng)該降一降了。
與以往的他汀類臨床試驗(yàn)不同的是，HOPE-3中的12705例研究對(duì)象，均沒有發(fā)生過心腦血管事件，基線時(shí)LDL-C水平也都處在傳統(tǒng)認(rèn)為的正常范圍內(nèi)（平均127.8mg/dl）。平均5.6年隨訪結(jié)束時(shí)，與基線相比，他汀降脂治療的受試者LDL-C水平平均降低了34.6mg/dl，降低幅度為26.5%。
與之對(duì)應(yīng)的結(jié)果是顯著的臨床獲益，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%-30%！其中卒中減少30%，心肌梗死減少35%。這足以將他汀類降脂藥的適用范圍提前和擴(kuò)大到尚未出現(xiàn)心血管疾病癥狀的中度危險(xiǎn)人群中。
僅僅把這些中等危險(xiǎn)人群的LDL-C水平從127.8mg/dl，降低34.6mg/dl，竟然能夠取得如此顯著的臨床獲益，那我們不禁要問，如果繼續(xù)降低LDL-C水平呢？
當(dāng)然，想要進(jìn)一步降低LDL-C，要么使用更大劑量的傳統(tǒng)降脂藥物，比如大劑量他?。ň退愦髣┝恳膊灰欢ň湍芙的敲疵停y以保證不出現(xiàn)啥副作用），要么就是尋找更強(qiáng)力的新型藥物，比如靶向PCSK9的抑制劑。
2014年公布的DESCARTES、LAPLACE-2、GAUSS-2等在小規(guī)?；颊呱砩线M(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)結(jié)束，獲取了PCSK9抑制劑的療效、最佳劑量和副作用等資料。這些研究一致表明，單獨(dú)PCSK9抑制劑，或在“他汀+依折麥布”基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑，可使LDL-C水平下降50%或更多[29]。
2015年ACC科學(xué)年會(huì)上公布OSLER 1和2結(jié)果表明[30]，在他汀基礎(chǔ)上加PCSK9抑制劑Evolocumab 140mg每月兩次或420m每月一次，患者膽固醇持續(xù)降低，降低幅度高達(dá)61%（120mg/dL-48mg/dL），更重要的是，1年后，和單獨(dú)他汀組相比，他汀+PCSK9抑制劑組主要不良心血管事件發(fā)生率（MACE）明顯降低。
2016年發(fā)布的GLAGOV試驗(yàn)進(jìn)一步表明[31]，PCSK-9抑制劑在降低膽固醇的基礎(chǔ)上使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比明顯降低，使斑塊消退患者的百分比增高。
2017年3月17日，全球心腦血管病醫(yī)生和專家翹首以待的、真正意義的III期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、大規(guī)模、國際多中心臨床協(xié)作試驗(yàn)——在危險(xiǎn)性增加的患者中PCSK9抑制劑進(jìn)一步心血管預(yù)后研究試驗(yàn)（FOURIER）初步結(jié)果表明[32]，在他汀治療的基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑能安全、顯著地降低主要心血管事件。
藥企們對(duì)于PCSK9抑制劑的爭(zhēng)奪戰(zhàn)
這些結(jié)果都在表明，在目前降脂治療靶標(biāo)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低LDL-C有進(jìn)一步的得益。新進(jìn)的流行病學(xué)資料和回顧性分析結(jié)果也表明，將LDL-C水平降低到40mg/dL-50mg/dL左右，是安全的。剛發(fā)表的ODYSSEY研究系列匯總分析結(jié)果表明，隨訪2年，LDL-C低到25mg/dL或15mg/dL的亞組患者中，急性不良反應(yīng)事件發(fā)生率無明顯增加，認(rèn)知功能亦無明顯改變，但白內(nèi)障的發(fā)生率增加[33]。
必須要說明的是，PCSK9抑制劑目前也有很多不完美的地方，對(duì)于人為強(qiáng)力降低膽固醇長(zhǎng)期的安全性和得益，還都有待科學(xué)研究的繼續(xù)前行。
但是，我們還是可以說，在自己覺得差不多（開始手握保溫杯）的時(shí)候，積極盡早降低患?jí)哪懝檀?，?yīng)該成為我們避免心血管事件發(fā)生的第一選擇，而且越早越好。
當(dāng)然本學(xué)霸倒是覺得也沒必要太羨慕那些一出生LDL-C就低，且壯如牛的基因突變者。
關(guān)于心血管疾病的知識(shí)，您有多少了解呢？
用題目測(cè)試自己，獎(jiǎng)金就是最好的回報(bào)！
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