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GCGR是一種G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein couple receptor，GPCR），在體內廣泛分布，在肝細胞中表達最高，也存在于腎臟、心臟、脂肪細胞、大腦、胃腸道等組織²。在肝臟，胰高血糖素與GCGR結合，調節(jié)葡萄糖、蛋白質及脂肪等營養(yǎng)物質代謝：促進肝糖原分解和糖異生，增加肝葡萄糖輸出，升高血中葡萄糖水平；增加氨基酸代謝及尿素生成，降低循環(huán)中氨基酸濃度；刺激肝臟脂質β-氧化，抑制脂質合成。除此之外，胰高血糖素還具有多種代謝相關生理作用³（表1）：

表1. 胰高血糖素的多種生理作用

圖1. 低血糖反饋調節(jié)模型

低血糖導致α細胞分泌胰高血糖素增加的機制尚未完全清楚，可能機制包括⁵：①α細胞直接感應血糖變化；②胰島內旁分泌間接調控α細胞功能；③CNS通過自主神經系統(tǒng)刺激α細胞等。

由于胰高血糖素的升糖作用，多種胰高血糖素制劑已被研發(fā)用于重度低血糖的搶救治療，比如胰高血糖素凍干粉劑、鼻噴劑、即用型注射液等。除了補充外源性胰高血糖素外，一些新的研究方法致力于刺激α細胞分泌內源性胰高血糖素，用以治療低血糖。

目前，α細胞促泌劑的研究大多集中在GPCR配體上⁵：

1）腎上腺素：可以有效刺激胰高血糖素分泌，但β-腎上腺素能受體在α細胞外廣泛表達，特別是腎上腺素能受體激活帶來的心血管作用限制了其使用；

2）GIP：單獨GIP對胰高血糖素分泌作用有限，其作用主要是放大氨基酸刺激的胰高血糖素分泌。有研究發(fā)現(xiàn)在T1D患者應用胰島素誘導出現(xiàn)低血糖，給予外源性GIP后升糖效果不理想，表明相關機制仍需進一步研究；

3）GPR119激動劑：GPR119是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在α細胞群中表達豐富，激活GPR119可有效刺激胰高血糖素分泌。目前有基礎研究顯示，GPR119激動劑增加健康大鼠和STZ造模的糖尿病大鼠在胰島素誘導低血糖期間的胰高血糖素分泌；

4）生長抑素受體拮抗劑：生長抑素通過生長抑素受體2（SSTR2）作用可抑制胰高血糖素分泌，因此SSTR2拮抗劑被探索用于增加胰高血糖素分泌。

（二）膳食對胰高血糖素分泌的影響

既往研究針對健康受試者應用靜脈注射葡萄糖模擬餐后狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)隨著血糖升高，胰島素分泌增加，胰高血糖素分泌減少，從而認為“營養(yǎng)攝入會減少胰高血糖素分泌”。然而，此結論卻并不嚴謹。因為進食會引起廣泛的腸道和神經反應，如誘導分泌腸促胰素（如GIP）等會影響胰高血糖素水平的激素。研究顯示，與口服葡萄糖相比，靜脈注射葡萄糖對于胰高血糖素分泌抑制要大得多。除此之外，即使OGTT試驗，也不能完全再現(xiàn)餐后狀態(tài)，因為大多數膳食由碳水、脂肪和蛋白質組合而成，而脂肪酸和氨基酸對α細胞具有刺激作用⁶（圖2）。

圖2. 氨基酸或混合膳食引起胰高血糖素水平分泌增加

部分脂肪酸可以刺激α細胞分泌胰高血糖素，不同的脂肪酸刺激分泌的影響不同。對離體小鼠α細胞研究顯示，長鏈飽和脂肪酸對胰高血糖素分泌刺激作用最強，棕櫚酸酯和硬脂酸酯分別刺激升高5.4和6.2倍⁷。但離體試驗與人體研究結果不盡相同，因此，脂質對于胰高血糖素的分泌調節(jié)仍存在一定爭議。

與葡萄糖或脂肪酸相比，氨基酸刺激胰高血糖素分泌的作用更強。但不同氨基酸的作用也存在一定差異：生糖氨基酸（如丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸等）刺激胰高血糖素分泌，支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）刺激作用有限⁵。總之，目前研究表明氨基酸或混合膳食會增加胰高血糖素分泌水平。

事實上，胰高血糖素是胰島素分泌的重要因素，應用GLP-1R/GCGR拮抗劑可以使胰高血糖素刺激的胰島素分泌減少達80%，其中GLP-1R是胰高血糖素刺激胰島素分泌的主要介導受體⁸（圖3）。

圖3. WT小鼠（對照）和Gcgr^β細胞-/-小鼠中分離出胰島，用不同劑量胰高血糖素及GLP-1R拮抗劑exendin 9-39(Ex9) 灌注，檢測胰島素水平。結果顯示，Ex9在WT胰島中將胰高血糖素刺激的胰島素分泌降低了約65%，Ex9 +Gcgr^β細胞-/-組胰島中減少約80%。

（三）胰高血糖素在代謝疾病中的作用

胰高血糖素分泌失調與糖尿病的病理生理學密切相關。然而，對于T2D患者空腹胰高血糖素水平升高的機制尚未完全清楚⁵（圖4）：

圖4. T2D胰高血糖素水平升高的可能機制

抑制胰高血糖素作用、減少胰高血糖素不適當升高所導致的肝葡萄糖輸出增加，成為治療糖尿病的可能方法。因此，胰高血糖素受體拮抗劑（GRA）得以研發(fā)，并歷經十余年的探索。研究發(fā)現(xiàn)，GRA可以通過直接和間接作用降低血糖水平⁹（圖5），大多數藥物對于控制空腹、餐后血糖以及HbA1c均顯示出良好效果。

圖5. GRA降糖作用機制

但與此同時，GRAs的不良反應同樣突出，包括LDL-c升高、氨基酸升高、高胰高血糖素血癥、α細胞增生、AST/ALT水平增加等，使得GRAs開發(fā)未能進入大規(guī)模臨床試驗¹⁰。

盡管T2D和空腹高胰高血糖素血癥之間具有相關性，但后者并非 T2DM 的特異表現(xiàn)，空腹高胰高血糖素血癥也發(fā)生在肥胖和糖耐量正常的個體中。有研究顯示，與糖尿病相比，高胰高血糖素血癥與肝臟脂肪含量的關系更密切¹¹（圖6）：

圖6.比較糖耐量正常（NGT）或2型糖尿病 (T2D)患者合并/不合并非酒精性脂肪肝 (NAFLD)的空腹胰高血糖素和氨基酸濃度（每組納入8-10例受試者）。結果顯示，NAFLD患者的空腹血漿胰高血糖素和氨基酸水平升高，與T2D無關。

除此之外，并非所有 T2D 患者均顯示空腹高胰高血糖素血癥，而發(fā)生高胰高血糖素血癥的決定因素可能是肝脂肪變性：NAFLD驅動肝臟對胰高血糖素的抵抗，胰高血糖素通過增加胰腺α細胞的氨基酸循環(huán)水平傳遞反饋機制，導致高胰高血糖素血癥。

肝臟和胰腺之間的這種反饋回路被命名被稱為肝-α細胞軸¹²（圖7）：

圖7.肝-α細胞軸調節(jié)氨基酸穩(wěn)態(tài)和α細胞功能

總之，在代謝性疾病中，胰高血糖素“是敵是友”尚不清楚；胰高血糖素升高到底是與疾病發(fā)展一致的致病反應，還是代表一種代謝有益的適應，仍需進一步探索。

目前，基于胰高血糖素的眾多生理作用，調節(jié)胰高血糖素分泌成為代謝性疾病的潛在治療靶點。除了開發(fā)GCGR拮抗劑（GRA）用于控制血糖外，GCGR激動劑越來越受到重視，多受體激動劑聯(lián)合正被用于糖尿病、肥胖和NAFLD的治療探索當中⁵。

【縮略詞】

GCG，胰高血糖素；GCGR, 胰高血糖素受體；GLP-1，胰高血糖素樣肽-1 ；GLP-1R,胰高血糖素樣肽-1受體； GIP，葡萄糖依賴性促胰島素多肽； GIPR，葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體；GPCR ，G蛋白偶聯(lián)受體；T2D，2型糖尿??；OGTT，口服葡萄糖耐量試；NGT,糖耐量正常；HbA1c，糖化血紅蛋白；cAMP，環(huán)磷酸腺苷；PKA，蛋白激酶A；CNS，中樞神經系統(tǒng)；NE，去甲腎上腺素；Ach ，乙酰膽堿；Ins，胰島素；Zn+，鋅離子；Amy，胰淀素；5-HT，5-羥色胺/血清素；Ucn3，尿皮質素3；Sst，生長抑素；SSTR2，生長抑素受體2；AVP，血管加壓素；EPI，腎上腺素；SNS, 交感神經系統(tǒng)；PNS，副交感神經系統(tǒng)；LDL，低密度脂蛋白；ALT, 谷丙轉氨酶；AST，谷草轉氨酶；siRNA，小干擾RNA；NAFLD，非酒精性脂肪肝；BMI，身體質量指數；

參考文獻

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