近期，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）更新了2020年的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》（Standards of Medical Care in diabetes—2020），這份指導(dǎo)我們廣大的臨床醫(yī)生進(jìn)行糖尿病治療和患者管理的國(guó)際權(quán)威指南在今年引入了一個(gè)全新評(píng)價(jià)血糖調(diào)控的標(biāo)準(zhǔn)——TIR，全稱Time in Ranges，即血糖在“目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間”[1]。 按照這個(gè)備受矚目的新標(biāo)準(zhǔn)管理患者血糖，有助于減少糖尿病并發(fā)癥，并且避免因低血糖引發(fā)急性腦損傷而造成患者生活不能自理或殘疾等嚴(yán)重問(wèn)題發(fā)生[2]——考慮到中國(guó)有龐大的患者數(shù)量，有限的社會(huì)和個(gè)人支付能力，同樣急需 TIR 這樣的評(píng)價(jià)工具助力臨床管理。這一全新評(píng)價(jià)指標(biāo)建立的核心，在于對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的理解。實(shí)際上，這種對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的理解并不僅僅獲得了 ADA 的重視，全球的其他頂尖機(jī)構(gòu)也同樣開(kāi)始強(qiáng)調(diào)血糖穩(wěn)態(tài)在糖尿病治療中的重要意義——比如每年負(fù)責(zé)頒發(fā)諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院。前不久，“醫(yī)學(xué)界”報(bào)道了葡萄糖激酶（GK）之父 Franz Matschinsky 教授問(wèn)鼎今年的內(nèi)分泌學(xué)界大獎(jiǎng) Rolf Luft Award 的新聞。負(fù)責(zé)頒獎(jiǎng)的瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院高度認(rèn)可了 Matschinsky 教授 50 年來(lái)的研究成果——“葡萄糖激酶（GK）作為血糖調(diào)節(jié)的傳感器，感受葡萄糖濃度，讓人體及時(shí)調(diào)控血糖，保障血糖穩(wěn)態(tài)，因此可通過(guò)調(diào)控葡萄糖激酶（GK）治療2型糖尿病中發(fā)生的代謝缺陷“[3]。 1
（指南中推薦引入TIR的部分）那么 ADA 為什么要引入這樣看起來(lái)有點(diǎn)復(fù)雜的新標(biāo)準(zhǔn)呢？ 根據(jù)指南的引用證據(jù)，即2019年8月 Diabetes Care 發(fā)表的 Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range 文獻(xiàn)中指出： 我們一直以來(lái)使用的A1C（糖化血紅蛋白）標(biāo)準(zhǔn)存在一些局限性，在一些連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）研究中，A1C 作為終點(diǎn)盡管可以反映2-3個(gè)月的平均血糖水平，但是無(wú)法反映血糖的急性變化以及高血糖和低血糖的急性并發(fā)癥。A1C也無(wú)法區(qū)分日內(nèi)和日間的血糖變化幅度和變化頻率。此外，某些情況下，比如貧血、血紅蛋白病、缺鐵或者妊娠也會(huì)影響A1C的測(cè)量[2]。過(guò)去的研究證實(shí)，單純的A1C測(cè)量值難以正確反映患者真實(shí)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如下圖所示，同樣平均值9%的A1C，在圖A標(biāo)準(zhǔn)治療方案中和圖B強(qiáng)效控糖的情況下，雙方的視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)在治療8年后差異極大[4]。
A1C 的局限性是 ADA 引入 TIR 的原因，但并非是要使用 TIR 替代 A1C，有了 TIR 對(duì) A1C 的輔助，血糖控制的效果才會(huì)進(jìn)一步得到加強(qiáng)。TIR 作為細(xì)化的每日控糖標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同的人群有著個(gè)性化的定制方案，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)人群制定了不同的控糖指標(biāo)，如下圖所示——
視頻：華領(lǐng)醫(yī)藥陳力博士講解血糖穩(wěn)態(tài)如果我們的血糖值從正常的閾值中長(zhǎng)期脫軌，血糖穩(wěn)態(tài)不保，那么就會(huì)發(fā)生疾病。反過(guò)來(lái)看，遵循 TIR 指標(biāo)，就是讓患者個(gè)體化的重建血糖穩(wěn)態(tài)，采用更精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)手段去重新接近健康人的血糖調(diào)控能力，避免因?yàn)樵诳刂蒲堑倪^(guò)程中出現(xiàn)“雖然平均值看上去過(guò)關(guān)，但實(shí)際上血糖忽高忽低”失去穩(wěn)態(tài)，從而引發(fā)各種并發(fā)癥的狀況。因此，對(duì)于我們醫(yī)生來(lái)說(shuō)，理解血糖穩(wěn)態(tài)以及血糖穩(wěn)態(tài)的保障和調(diào)控，能夠更準(zhǔn)確的防范患者發(fā)生各種糖尿病并發(fā)癥以及有效控制病情進(jìn)展。 2
保障血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵是葡萄糖激酶（GK）
既然血糖穩(wěn)態(tài)是控制糖尿病和預(yù)防并發(fā)癥的關(guān)鍵，那么，什么是保障血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵呢？幕后功臣就是葡萄糖激酶（GK）了。先前我們提到過(guò)，葡萄糖激酶（GK）之父 Franz Matschinsky 教授因?yàn)檠芯砍隽诉@一成果，而獲得了內(nèi)分泌學(xué)界的大獎(jiǎng)。葡萄糖激酶（GK）是如何保障血糖穩(wěn)態(tài)的呢？首先要明確，我們的血糖穩(wěn)態(tài)并不是完全不受外界干擾一成不變的，它正是因?yàn)樯眢w對(duì)不斷的內(nèi)外條件變化做出相應(yīng)調(diào)節(jié)而得以保證。葡萄糖激酶（GK）在這個(gè)復(fù)雜的內(nèi)外條件變化和對(duì)應(yīng)調(diào)節(jié)當(dāng)中，擔(dān)任的角色就是感應(yīng)變化，傳遞信息，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)。就像空調(diào)設(shè)備中對(duì)室內(nèi)溫度的感應(yīng)器一樣，當(dāng)溫度超過(guò)預(yù)設(shè)范圍時(shí)，感應(yīng)器將感應(yīng)到的溫度變化傳遞給空調(diào)的控溫設(shè)備，相應(yīng)的實(shí)施制冷或者制熱，來(lái)維持室內(nèi)溫度在預(yù)設(shè)范圍。葡萄糖激酶（GK）也在做著同樣的工作，當(dāng)葡萄糖濃度上升或下降，它會(huì)將感應(yīng)到的信息進(jìn)行傳遞，做出相應(yīng)的調(diào)整，將血糖控制在正常閾值內(nèi)，保障了血糖穩(wěn)態(tài)。總而言之，血糖穩(wěn)態(tài)并不是從天上掉下來(lái)的，我們不論是攝入葡萄糖還是消耗葡萄糖，都在影響著體內(nèi)糖的代謝，如果沒(méi)有包括葡萄糖激酶（GK）在內(nèi)的一系列生理生化程序時(shí)刻不停的工作，根據(jù)條件變化來(lái)不停的調(diào)節(jié)血糖，我們的血糖恐怕會(huì)忽高忽低不受控制，進(jìn)而造成各種疾病和器官損害。糖尿病患者的痛點(diǎn)也正在于此——如果沒(méi)有醫(yī)療干預(yù)，他們的血糖穩(wěn)態(tài)無(wú)法被保障，無(wú)法自我實(shí)現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)，因此忽高忽低的血糖造成了疾病和進(jìn)一步的器官損害。甚至，在部分不夠精準(zhǔn)的醫(yī)療手段干預(yù)下，患者獲得的也僅僅是一個(gè) A1C 平均值的合格，平時(shí)血糖依然可能有較多時(shí)間處于超標(biāo)范圍，血糖穩(wěn)態(tài)沒(méi)有得到有效保障，這也是為什么有些患者即便服藥控制血糖，病情也在繼續(xù)進(jìn)展且發(fā)生并發(fā)癥的原因。Matschinsky教授研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK）表達(dá)僅有正常人的 20% - 40% [4]。換言之，這一部分人群的葡萄糖傳感器功能發(fā)生了缺損，在我們時(shí)刻不停的動(dòng)態(tài)變化的糖代謝過(guò)程中，葡萄糖激酶（GK）無(wú)法正常的傳遞葡萄糖升高或者降低的信息，人體收不到準(zhǔn)確信息，自然也無(wú)法正常的調(diào)節(jié)血糖，因此出現(xiàn)了患者首相胰島素分泌延遲、肝臟胰島素抵抗、血糖升高等等癥狀……既然 ADA 2020 年新引入的控糖標(biāo)準(zhǔn) TIR 指標(biāo)的核心要求是對(duì)不同類型的糖尿病患者精準(zhǔn)控制其血糖穩(wěn)態(tài)，而血糖穩(wěn)態(tài)的保障關(guān)鍵在于葡萄糖激酶（GK），已有研究證明2型糖尿病患者葡萄糖激酶（GK）表達(dá)僅有正常人的 20%-40% ，那么不難推理出修復(fù)糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK），恢復(fù)患者的血糖傳感功能，讓患者能夠重獲血糖穩(wěn)態(tài)，是目前治療糖尿病和避免并發(fā)癥的重要手段。總而言之，血糖穩(wěn)態(tài)維系著我們的代謝健康，ADA 最新更新的指南中引入 TIR 作為新的控糖標(biāo)準(zhǔn)，則提示臨床醫(yī)生，在糖尿病患者中，精準(zhǔn)的維持血糖穩(wěn)態(tài)是當(dāng)下亟需控制病情并且避免并發(fā)癥的治療手段。葡萄糖激酶（GK）作為血糖傳感器，它的正確感受和傳遞葡萄糖濃度的功能，保障了人體對(duì)葡萄糖濃度的調(diào)節(jié)，是實(shí)現(xiàn)血糖穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵所在。修復(fù)2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK）功能，修復(fù)傳感，是重塑2型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)和治療疾病的重要方案。參考文獻(xiàn)1 Diabetes Care 2020 Jan; 43 (Supplement 1): S1-S212.2 Tadej Battelino,Thomas Danne, Richard M. Bergenstal et.al Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019;42:1593–16033 https://ki.se/en/mmk/rolf-luft-award4 Irl B.Hirscha, Michael Brownlee. Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control? Journal of Diabetes and its Complications. Volume 19, Issue 3, May–June 2005, Pages 178-1815 Roy W. Beck, MD, PhD,Richard M. Bergenstal, MD,Tonya D. Riddlesworth, PhD, and Craig Kollman, PhD. The Association of Biochemical Hypoglycemia with the Subsequent Risk of a Severe Hypoglycemic Event: Analysis of the DCCT Data Set. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 21, Number 1, 20196 Changhong Li, Chengyang Liu, Itzhak Nissim, Jie Chen, Pan Chen, Nicolai M. Doliba, Tingting Zhang, Ilana B Nissim, Yevgeny Daikhin, David Stokes, Marc Yudkoff, Michael J. Bennett, Charles A Stanley, Franz M. Matschinsky, Ali Naji, Regulation of Glucagon Secretion in Normal and Diabetic Human Islets by Gamma-Hydroxybutyrate and Glycine, The Journal of Biological Chemistry, DOI:10.1074/jbc.M112.385682, (2013)7 Matschinsky FM and Wilson DF (2019) The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans. Front. Physiol. 10:148. doi: 10.3389/fphys.2019.00148
