審稿人：曾 吉 楊 青
曾 吉 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬普愛醫(yī)院
楊 青（審校）
問題一：為什么慢性肺病患者（包括CF和COPD）容易形成PA生物膜？
答：
CF是由囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis conductance regulator ，CFTR）的基因突變引起的，該病會導致呼吸道纖毛消除吸入細菌能力降低，COPD患者因為受外界因素的影響而導致肺功能的損傷，呼吸道纖毛消除能力也相應降低。纖毛清除功能的下降，可促進吸入細菌定植，同時也可以代償性增強中性粒細胞吞噬細菌等免疫功能，PA為適應肺組織的這種環(huán)境易突變成粘液型細菌，利于在肺部形成生物膜來逃避重要免疫細胞等的殺滅。最近還有研究發(fā)現(xiàn)：慢性肺病患者感染呼吸道病毒及在使用干擾素治療病毒感染時均能提升PA在呼吸道上皮細胞上形成生物膜的能力。
問題二：呼吸道功能受損患者分離的PA為什么多為粘液型？
答：
1.纖毛消除能力的下降導致了中性粒細胞吞噬吸入細菌功能的代償性增強，中性粒細胞吞噬細胞時會釋放大量的活性氧（ROS），ROS可以誘導PA 的mucA基因突變。突變改變了細胞分泌的粘蛋白表型（變成粘液型）。比如，有文獻報道北歐日爾曼人中CF分離的PA有93%發(fā)生了突變。
2.CF和COPD等患者肺組織中如形成慢性生物膜，肺泡里面發(fā)現(xiàn)的幾乎都是粘液型PA，主要原因是肺泡中重要免疫細胞多，PA突變才能適應肺泡環(huán)境。
3.藻朊酸鹽能抗吞噬和防止肺的清除，粘液型比非粘液型更能抵抗宿主肺組織免疫系統(tǒng)的消除。
4.氣管中的PA會有多種生物型存在，粘液型、非粘液型和侏儒型等。氣管中的PA生物膜很多會恢復成非粘液型，可能是因為氣管內(nèi)的重要免疫細胞比肺泡少（故mucA基因突變的少）。非粘液型PA的群體感應（QS）弱，分泌的致病物質(zhì)少，造成的炎性反應低，對肺功能的損害也很低，因此只是增加痰液的量和引起咳嗽。
5.當從慢性呼吸道功能受損患者中分離到粘液型PA時，就可以推導已經(jīng)有生物膜形成了。
問題三：PA生物膜逃避殺滅的能力？
答：
1.生物膜中的PA能逃避中性粒細胞的吞噬和抗生素的殺滅是因為自身的群體感應（QS）。群體感應（QS）是細菌監(jiān)控自身群體密度的環(huán)境信號感受系統(tǒng)，控制著病原菌的致病性和細菌生物膜的形成，有報道發(fā)現(xiàn)從肺中分離到的PA只有產(chǎn)生生物膜的菌株才發(fā)現(xiàn)有QS信號的存在。
2.PA生物膜細菌耐藥性的增加是因為粘液生物膜型基因比游離生物型更容易突變，細菌通過形成生物膜和基因突變來抵抗抗生素的殺滅。
3.患者肺中PA會生成藻朊酸鹽等以形成生物膜，同時釋放非粘液型和侏儒型生物型，在經(jīng)過大量基因突變的積累后，逐漸形成營養(yǎng)缺陷型，減少細菌毒的釋放，降低炎性反應。
問題四：CF和COPD患者PA生物膜的防治？
答：
1.CF患者氣管內(nèi)和肺泡內(nèi)都有生物膜的存在，通過氣管給藥方案使用抗生素（如妥布霉素，多粘菌素等），氣管（痰）中的抗生素濃度高，而肺泡中的藥物濃度低，而通過靜脈或口服則相反。故治療需兩種給藥方式結(jié)合進行。
2.CF患者可能有效的預防性用藥方案是使用抗炎性反應藥物或抗氧化劑藥物防止ROS誘導mucA基因突變，或使用大環(huán)內(nèi)脂類藥物（如阿奇霉素）抑制群體感應（QS）。有研究報道QS抑制物（如大蒜提取物）也可以幫助中性粒細胞的吞噬和妥布霉素對生物膜細菌的殺滅。
3.防止CF患者肺中感染慢性PA生物膜，有效的方法是：①.通過隔離和衛(wèi)生手段防止交叉感染；②.在感染的早期，目前有效的治療方案是通過口服環(huán)丙沙星和鼻噴粘菌素三周或單用妥布霉素鼻噴三個月進行強有力的根治療法，消除非粘液型PA的定植，以防止生物膜的形成；③.每日鼻噴DNA酶。
4.PA通過在肺泡形成粘液型生物膜逃避宿主的免疫反應并逐漸在肺組織中形成生物膜，使得它可以在肺組織中存活數(shù)十年，有效的支持療法是降低炎性反應。
5.CF慢性感染者的維持療法包括：①.終生噴用粘菌素或妥布霉素，②.每三個月進行兩周有規(guī)律的靜脈抗生素治療（妥布霉素或粘菌素+環(huán)丙沙星或頭孢他啶或特治星或碳青霉烯或氨曲南聯(lián)合治療，其中鼻噴粘菌素或妥布霉素+口服環(huán)丙沙星是被認為有效的，有學者認為廣譜青霉素或碳青霉烯類抗生素也是有效的）或當臨床癥狀惡化時立即的靜脈治療。此外每天吸入DNA酶可降低痰液的粘性，連續(xù)口服阿齊霉素顯示可有效地維持肺功能（可能與抑制QS和降低炎性反應有關）。
6.COPD患者PA生物膜感染與CF患者比較相似，可借鑒CF患者的治療方案。
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