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目前已納入指南的傳統(tǒng)病理學(xué)高危因素可進(jìn)一步分為兩大亞組。首先，第一組高危因素被報(bào)道與潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，主要包括腫瘤分化差、脈管侵犯、高級(jí)別腫瘤出芽以及黏膜下層深度浸潤(rùn)，而其余高危因素（標(biāo)本破碎、切緣陽(yáng)性）則與腫瘤非R0切除相關(guān)［7］。本文將主要討論前者。

1.腫瘤分化差：腫瘤的分化程度是指腫瘤組織在形態(tài)和功能上與正常組織的相似程度。腫瘤的組織形態(tài)和功能越是接近于其來(lái)源的正常組織，其分化程度越高；與正常組織相似性越小，則分化程度越低。在目前的臨床實(shí)踐中，可通過(guò)組織學(xué)分級(jí)或組織學(xué)分型兩種方法描述腫瘤的分化程度：組織學(xué)分級(jí)主要依據(jù)其分化程度由高至低分別定義為1~4級(jí)；而組織學(xué)分型則將腺癌分為高分化、中分化以及低分化腺癌；其中1~2級(jí)對(duì)應(yīng)高、中分化腺癌，而3~4級(jí)則對(duì)應(yīng)低分化腺癌。在20世紀(jì)末，早期結(jié)直腸癌的分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性已受到關(guān)注。Tanaka等［8］回顧了共177例接受根治性手術(shù)的T1期結(jié)直腸癌患者的病理標(biāo)本，總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%（21/177），根據(jù)腫瘤在黏膜下層浸潤(rùn)部分的分化程度，將患者分為高分化組（well differentiated，W）、中分化組（moderately differentiated，M）以及低分化組（poorly differentiated，Por），并將M組進(jìn)一步區(qū)分為中-高分化組（moderately-well，Mw）以及中-低分化組（moderately-poorly，Mp），統(tǒng)計(jì)上述分組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目發(fā)現(xiàn)，Por及Mp組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著高于W及Mw組（67%和37%比4%和14%）。當(dāng)擴(kuò)大樣本量至470例患者并納入黏液腺癌（mucinous，Muc）這一特殊病理類(lèi)型后，該作者同樣發(fā)現(xiàn)，分化程度差（Mp、Por、Muc）是結(jié)直腸早期癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。最近，一項(xiàng)Meta分析納入了41項(xiàng)研究共27 307例T1期結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移資料，發(fā)現(xiàn)分化程度差的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是未出現(xiàn)該高危因素的3.61倍（OR=3.61，95%CI：2.82~4.64）［10］。

2.侵犯脈管：類(lèi)似于“分化程度差”，腫瘤侵犯脈管也早被證實(shí)是一項(xiàng)經(jīng)典的結(jié)直腸癌不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。Yamamoto等［12］回顧分析1970—2001年301例接受結(jié)直腸癌根治術(shù)的早期結(jié)直腸癌患者的病理資料，結(jié)果顯示：總體標(biāo)本中淋巴結(jié)陽(yáng)性率為6.3%（19/301），而且侵犯脈管是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2019年日本一項(xiàng)單中心、回顧性研究分析了849例T1期結(jié)直腸癌患者的病理標(biāo)本以及其局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，確認(rèn)侵犯脈管是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=8.09，95%CI：3.84~17.10）［13］。為了進(jìn)一步提高“侵犯脈管”對(duì)于檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的提示意義，部分研究者探討了針對(duì)特定分子標(biāo)記（例如淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面的D2-40抗原等）的免疫組織化學(xué)染色的潛在應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)相比于傳統(tǒng)的蘇木精-伊紅染色檢測(cè)“侵犯脈管”陽(yáng)性，D2-40免疫組織化學(xué)染色呈陽(yáng)性更加提示顯著的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（分別為OR=6.048，95%CI：1.360~26.890；OR=2.664，95%CI：0.381~18.614）［14］。

3.高級(jí)別腫瘤出芽：在浸潤(rùn)性癌的浸潤(rùn)側(cè)前沿，間質(zhì)內(nèi)散在的≤4個(gè)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞簇被定義為腫瘤出芽。臨床實(shí)踐中，依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南，腫瘤出芽分級(jí)為3級(jí)，具體方法為：在20倍目鏡（0.785 mm）下選定一個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行出瘤芽計(jì)數(shù)：0~4個(gè)為低級(jí)別，5~9個(gè)為中級(jí)別，>10個(gè)為高級(jí)別。在進(jìn)展期結(jié)直腸癌中，與“分化程度差”“侵犯脈管”相類(lèi)似，“高級(jí)別腫瘤出芽”已被證實(shí)是一項(xiàng)導(dǎo)致患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ueno等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ期直腸癌中，伴有高級(jí)別腫瘤出芽特征的高危Ⅱ期患者5年生存率顯著更差（59.4%比80.2%）。而在早期結(jié)直腸癌患者人群中，同樣有研究證實(shí)其在預(yù)測(cè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。Okamura等［16］回顧分析了共265例接受根治性手術(shù)的T1期結(jié)直腸癌患者資料，結(jié)果顯示：其總體局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.3%，高級(jí)別腫瘤出芽是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.91，95%CI：1.64~14.66）。

4.黏膜下層深度浸潤(rùn)：相比于前述3種高危因素，作為一個(gè)較“弱”的因素，關(guān)于“黏膜下層深度浸潤(rùn)是否是早期結(jié)直腸癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素”，始終處在深刻的學(xué)術(shù)討論中，常有大樣本的回顧性數(shù)據(jù)提出相左，甚至截然相反的結(jié)論［17］。盡管如此，日本結(jié)直腸癌學(xué)會(huì)（JSCCR）結(jié)直腸癌指南、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）直腸癌指南以及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）直腸癌指南，均納入“黏膜下層深度浸潤(rùn)”作為T(mén)1期惡性腫瘤行補(bǔ)救性手術(shù)的指征。

目前，應(yīng)用于指導(dǎo)早期結(jié)直腸癌黏膜下浸潤(rùn)深度的評(píng)估模型主要是Haggitt分型以及Kikuchi-SM系統(tǒng)，推薦分別應(yīng)用于有蒂（pedunculated）及無(wú)蒂（sessile）息肉的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［18］。1985年，Haggitt等［19］通過(guò)分析129例T1期結(jié)直腸癌患者的臨床病理及預(yù)后信息提出Haggitt分期系統(tǒng)，在有蒂惡性息肉中，根據(jù)癌組織浸潤(rùn)至息肉頭部（head）、頸部（neck）、蒂部（stalk）以及基底部（below the stalk）分別命名為L(zhǎng)evel 1、Level 2、Level 3以及Level 4，而無(wú)蒂息肉（sessile）則統(tǒng)一定義為L(zhǎng)evel 4；結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤的深度浸潤(rùn)（Level 4）是T1期結(jié)直腸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后的高危因素。

但是，根據(jù)Haggitt分型系統(tǒng)而統(tǒng)一歸類(lèi)為L(zhǎng)evel 4的無(wú)蒂惡性息肉是否具有相同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)？能否進(jìn)一步分層分析無(wú)蒂息肉黏膜下層浸潤(rùn)深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性？

Kikuchi等［20］通過(guò)引入新模型回答該問(wèn)題，根據(jù)腫瘤黏膜下層浸潤(rùn)最深處距離黏膜肌層的大致距離進(jìn)行分類(lèi)，淺表浸潤(rùn)（距離黏膜肌層200~300 μm）定義為SM1，深部浸潤(rùn)（癌組織靠近固有肌層）定義為SM3，浸潤(rùn)深度介于SM1至SM3之間則定義為SM2。他們利用該模型對(duì)早期結(jié)直腸癌患者的黏膜下層浸潤(rùn)深度進(jìn)行重新評(píng)估，并隨訪(fǎng)了182例T1期結(jié)直腸癌患者接受根治術(shù)或內(nèi)鏡或局部切除術(shù)后的情況。對(duì)于根治術(shù)后患者，根據(jù)常規(guī)病理檢查結(jié)果判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；對(duì)于內(nèi)鏡或局部切除患者，隨訪(fǎng)5年內(nèi)無(wú)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，則定義為淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有9.3%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，且黏膜下層深度浸潤(rùn)SM3是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，浸潤(rùn)深度越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）復(fù)發(fā)率在SM1、SM2和SM3組分別為0、9.7%和25%［20］。因此，本模型也成為病理學(xué)評(píng)價(jià)惡性息肉黏膜下層浸潤(rùn)深度最常用的標(biāo)準(zhǔn)之一。

值得注意的是，在不同研究中，各個(gè)研究者對(duì)于SM系統(tǒng)中SM1~3級(jí)的具體定義有所差異。Nascimbeni等［21］將無(wú)蒂型早期結(jié)直腸癌患者（T1期）的黏膜下層浸潤(rùn)深度，定義為如下3級(jí)：淺表浸潤(rùn)（至黏膜下層的上1/3）定義為SM1；中間浸潤(rùn)（至黏膜下層的中1/3）定義為SM2；深部浸潤(rùn)（至黏膜下層的下1/3）定義為SM3。通過(guò)回顧分析1979—1995年間353例接受結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者病理資料，Nascimbeni等［21］發(fā)現(xiàn)：總體淋巴結(jié)陽(yáng)性率為13%，且浸潤(rùn)深度越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高，分別為SM1=3%，SM2=8%，SM3=23%。而Yamamoto等［12］則嘗試以黏膜下層浸潤(rùn)的絕對(duì)深度定義SM級(jí)別，淺表浸潤(rùn)（黏膜下層浸潤(rùn)<500 μm）定義為SM1，中間浸潤(rùn)（黏膜下層浸潤(rùn)500~1 000 μm）定義為SM2，深部浸潤(rùn)（黏膜下層浸潤(rùn)>1 000 μm）定義為SM3。

由于SM系統(tǒng)在判斷黏膜下層浸潤(rùn)程度時(shí)需要明確標(biāo)本中癌癥組織與固有肌層的相對(duì)位置［20, 21］。而在臨床實(shí)踐中，由于內(nèi)鏡下切除常無(wú)法深切至固有肌層；因此，對(duì)于在消化內(nèi)鏡下接受黏膜下剝離的早期結(jié)直腸癌標(biāo)本而言，SM分級(jí)系統(tǒng)并不適用。另外，針對(duì)有蒂息肉的黏膜下層浸潤(rùn)程度評(píng)估，區(qū)別于SM系統(tǒng)，則需要納入Haggitt系統(tǒng)進(jìn)行分析。那么，是否有一項(xiàng)指標(biāo)既能兼顧Haggitt、Kikuchi-SM系統(tǒng)的評(píng)估特點(diǎn)又能適用于內(nèi)鏡下摘除術(shù)后的病理標(biāo)本呢？

針對(duì)上述問(wèn)題，Kitajima等［22］對(duì)有蒂以及無(wú)蒂惡性息肉的黏膜下層浸潤(rùn)深度絕對(duì)值的評(píng)估分別制定了測(cè)量策略。首先，有蒂病變的黏膜下層浸潤(rùn)深度的測(cè)量，是以?xún)蓚?cè)腫瘤和非腫瘤之間交界點(diǎn)的連線(xiàn)為基線(xiàn)（相當(dāng)于Haggitt Level 2基準(zhǔn)線(xiàn)），基線(xiàn)以上的浸潤(rùn)視為頭浸潤(rùn)（head invasion），其黏膜下層浸潤(rùn)深度定義為0，而基線(xiàn)以下的浸潤(rùn)視為蒂浸潤(rùn)（stalk invasion），蒂浸潤(rùn)最深部與基線(xiàn)的距離定義為黏膜下層浸潤(rùn)深度［22］。而無(wú)蒂病變的測(cè)量分為兩種情況，當(dāng)黏膜肌層完整時(shí)，浸潤(rùn)深度指從黏膜肌層的下緣至浸潤(rùn)最深的距離，當(dāng)黏膜肌層因腫瘤浸潤(rùn)而完全消失時(shí)，浸潤(rùn)深度是指腫瘤表面至浸潤(rùn)最深的距離［22］。有研究利用該方法回顧了865例早期結(jié)直腸癌患者的根治手術(shù)病理標(biāo)本的黏膜下層浸潤(rùn)深度以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，總體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10%（87/865），并發(fā)現(xiàn)當(dāng)無(wú)蒂息肉以及有蒂息肉的蒂浸潤(rùn)深度<1 000 μm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0。該研究成果也成為日本結(jié)直腸癌學(xué)會(huì)（JSCCR）指南中推薦黏膜下浸潤(rùn)≥1 000 μm進(jìn)行補(bǔ)救性根治手術(shù)的主要理論依據(jù)。

但是，黏膜下層深度浸潤(rùn)與早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性一直處于科學(xué)爭(zhēng)論之中。首先，不同研究者在基于不同患者群體的大樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中得到類(lèi)似的結(jié)論：在僅有黏膜下層深度浸潤(rùn)這一項(xiàng)高危因素的患者中，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為1.6%~1.7%［13，23］。而且，Yoshii等［6］通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)也同樣發(fā)現(xiàn)，僅有黏膜下層深度浸潤(rùn)這一項(xiàng)高危因素的患者，即使只接受內(nèi)鏡下治療，其5年局部復(fù)發(fā)率很低（僅3.4%），而且追加補(bǔ)救性根治手術(shù)無(wú)法改善局部復(fù)發(fā)率（2.3%比3.4%，P=0.867）。其次，與Kitajima等［22］的研究結(jié)論相反，Suh等［23］和R?nnow等［24］分別在東亞以及北歐人群中發(fā)現(xiàn)，即使在黏膜下層淺表浸潤(rùn)（SM1）人群中，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)8.2%~12.2%，因此，把黏膜下層淺表浸潤(rùn)（不管其余高危因素是否存在）看作是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的排除因素，似乎有必要進(jìn)一步討論［25］。

總體來(lái)說(shuō)，基于以上數(shù)據(jù)，“黏膜下層深度浸潤(rùn)→局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”的科學(xué)邏輯受到越來(lái)越多研究者質(zhì)疑?；仡櫄v史，早期結(jié)直腸癌的黏膜下浸潤(rùn)深度與淋巴結(jié)潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性或起源于“腫瘤進(jìn)展越深→復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高”的樸素猜想。但是，上述科學(xué)邏輯鏈?zhǔn)欠裾_仍需大樣本臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步佐證。

正如前文所提到，現(xiàn)行的早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系已導(dǎo)致大部分接受補(bǔ)救性根治手術(shù)的患者過(guò)度治療。因此，發(fā)現(xiàn)新的高危因素或者構(gòu)建新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系已迫在眉睫。

（一）基于臨床病理信息的高危因素新發(fā)現(xiàn)

1.惡性腫瘤的低分化簇：Ueno等［26］通過(guò)回顧來(lái)自30個(gè)中心的共3 556例T1期結(jié)直腸癌患者的根治手術(shù)病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的低分化簇（poorly differentiated cluster，PDC）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，PDC被定義為腫瘤間質(zhì)中由≥5個(gè)癌細(xì)胞所構(gòu)成的，缺乏正常腺管結(jié)構(gòu)的細(xì)胞簇；PDC總體陽(yáng)性率為39.4%（1 401/3 556），且PDC陽(yáng)性組早期結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于PDC陰性組（17.4%比6.9%，P<0.000 1）。而B(niǎo)arresi等［27］同樣發(fā)現(xiàn)，PDC陽(yáng)性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于PDC陰性組患者（33.3%比1.2%，P<0.000 1），并且該研究者還對(duì)比了PDC與其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素之間的優(yōu)劣性，例如，相比于“黏膜下深度浸潤(rùn)”的“高靈敏度、低特異度”而言，PDC雖然敏感性劣于前者（87.5%比100%），但是卻具有更好的特異度（84.9%比81.7%）。

2.黏膜下層的浸潤(rùn)寬度及浸潤(rùn)面積：2015年Toh等［28］回顧性分析了207例病理確診T1期結(jié)直腸癌患者的根治術(shù)病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的黏膜下層浸潤(rùn)寬度以及浸潤(rùn)面積均顯著大于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組患者；浸潤(rùn)寬度>11.5 mm以及浸潤(rùn)面積>35 mm2均是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=12.12，95%CI：2.19~67.23；OR=22.44，95%CI：2.70~186.63）。相比于黏膜下層浸潤(rùn)深度這一單維度的指標(biāo)，黏膜下層的浸潤(rùn)寬度和面積或能更加全面體現(xiàn)腫瘤的浸潤(rùn)程度；因此，作為早期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，測(cè)量黏膜下層的浸潤(rùn)寬度、面積已被ESMO直腸癌指南所推薦。

3.侵犯神經(jīng)：與“腫瘤的低分化”以及“侵犯脈管”相似，“侵犯神經(jīng)”已被證實(shí)是Ⅱ期結(jié)腸癌不良預(yù)后的高危因素；但是對(duì)于T1期結(jié)直腸癌而言，其預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的意義尚不明確。R?nnow等［24］回顧性分析了共1 439例接受根治性手術(shù)的T1期結(jié)直腸癌患者的病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)侵犯神經(jīng)陽(yáng)性組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于侵犯神經(jīng)陰性組患者（62.5%比10.0%，P<0.000 1），侵犯神經(jīng)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=14.592，95%CI：5.005~42.549；OR=9.717，95%CI：2.856~33.064）。

4.癌腺破裂：Oishi等［25］通過(guò)回顧217例T1期結(jié)直腸癌患者的根治手術(shù)病理標(biāo)本，總結(jié)并定義了一個(gè)與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的病理學(xué)特征——癌腺破裂（cancer gland rupture，CGR），CGR典型的病理學(xué)特征為伴有局部間質(zhì)炎性反應(yīng)的C形腺管狀結(jié)構(gòu)，可伴有局部黏液湖或膿腫形成；發(fā)現(xiàn)CGR總體陽(yáng)性率為77%（168/217），且其與傳統(tǒng)的病理學(xué)高危因素（侵犯脈管、高級(jí)別腫瘤出芽、黏膜下層深度浸潤(rùn)）均是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素；作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)，CGR和黏膜下層深度浸潤(rùn)均具有較高的靈敏度（100%），但是特異度較低（25%和20%），而侵犯脈管以及高級(jí)別腫瘤出芽則具有相對(duì)較高的特異性（89%和72%），但靈敏度稍低（30%和55%）。因此，結(jié)合上述預(yù)測(cè)指標(biāo)的特征，作者提出：將黏膜下層淺表浸潤(rùn)以及無(wú)CGR的黏膜下層深度浸潤(rùn)患者直接歸類(lèi)為低風(fēng)險(xiǎn)組（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為0），不管其余高危因素狀態(tài)；將同時(shí)伴有黏膜下層深度浸潤(rùn)和CGR但無(wú)侵犯脈管且無(wú)高級(jí)別腫瘤出芽的患者歸類(lèi)于中風(fēng)險(xiǎn)組（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為3.6%）；將侵犯脈管或高級(jí)別腫瘤出芽陽(yáng)性且伴有黏膜下層深度浸潤(rùn)和CGR的患者歸類(lèi)于高風(fēng)險(xiǎn)組（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為19.4%）。受限于樣本量大小，該分類(lèi)方法能否應(yīng)用至臨床尚需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。

5.背景腺瘤缺失：背景腺瘤（background adenoma，BGA）是指腸道黏膜上延續(xù)自癌結(jié)構(gòu)的良性腺瘤樣組織。BGA被認(rèn)為是早期結(jié)直腸癌完成腺瘤-腺癌轉(zhuǎn)化的原始病灶，而背景腺瘤缺失（the absence of BGA）則被認(rèn)為是另一條結(jié)直腸癌發(fā)生途徑——de novo cancer的組織學(xué)特征［29］。Han等［30］通過(guò)回顧412例T1期結(jié)直腸癌患者的根治手術(shù)病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，背景腺瘤缺失與傳統(tǒng)的早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素（黏膜下層深度浸潤(rùn)與高級(jí)別腫瘤出芽）顯著相關(guān)；且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中背景腺瘤缺失比例顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組（52.9%比36.3%，P=0.022）。

除上述病理學(xué)高危因素之外，年輕患者［31］、黏膜肌層完全破壞［32］、免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD10表達(dá)量［33］等指標(biāo)，也被認(rèn)為與早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

（二）基于現(xiàn)有高危因素的風(fēng)險(xiǎn)量化模型構(gòu)建

Kawachi等［34］回顧性分析6個(gè)中心的共806例T1期結(jié)直腸癌患者的資料，結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%（97/806），僅黏膜下層深度浸潤(rùn)以及高級(jí)別腫瘤出芽是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.56，95%CI：2.14~19.10；OR=3.14，95%CI：1.91~5.21）。因此，作者進(jìn)一步將這兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入模型并提出三級(jí)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：（1）同時(shí)含有黏膜下層深度浸潤(rùn)以及高級(jí)別腫瘤出芽?jī)身?xiàng)高危因素的患者為高風(fēng)險(xiǎn)組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為29%；（2）黏膜下層深度浸潤(rùn)但無(wú)高級(jí)別腫瘤出芽者為中風(fēng)險(xiǎn)組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為9%；（3）黏膜下層淺表浸潤(rùn)患者定義為低風(fēng)險(xiǎn)組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%［34］。但目前尚未有研究進(jìn)一步提示該模型的敏感性與特異性等指標(biāo)。

Oh等［35］回顧性納入833例和722例經(jīng)內(nèi)鏡治療或根治性手術(shù)的T1期結(jié)直腸癌患者進(jìn)入模型開(kāi)發(fā)集與驗(yàn)證集，多因素回歸分析確認(rèn)侵犯脈管、腫瘤低分化、黏膜下層深度浸潤(rùn)、高級(jí)別腫瘤出芽以及背景腺瘤缺失5個(gè)病理學(xué)特征為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將上述危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)列線(xiàn)圖模型評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高低；在開(kāi)發(fā)集中，該預(yù)測(cè)模型的AUC值達(dá)到0.812（95%CI：0.770~0.855），在驗(yàn)證集中，AUC值為0.771（95%CI：0.708~0.834）。盡管該新模型通過(guò)可視化的風(fēng)險(xiǎn)量化模型定義了早期結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但是尚缺乏多中心、大樣本的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證其可靠性。

（三）腫瘤基因檢測(cè)以及液體活檢

除了基于病理學(xué)特征的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有研究者嘗試通過(guò)基因及分子層面探索預(yù)測(cè)早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因子。Ozawa等［36］通過(guò)對(duì)比TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中早期結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組間腫瘤組織的miRNA表達(dá)譜差異，篩選到與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的miRNA組合（MIR32、MIR181b-1、MIR193b、MIR195和MIR411），此預(yù)測(cè)模型能顯著提示早期結(jié)直腸癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，在發(fā)現(xiàn)集、測(cè)試集以及驗(yàn)證集中AUC值分別為0.84、0.83以及0.74。Kandimalla等［37］同樣發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者腫瘤組織的mRNA表達(dá)譜相比未轉(zhuǎn)移者存在顯著差異，并以此開(kāi)發(fā)出基于A(yíng)MT、MMP9、FOXA1、LYZ、MMP1、C2CD4A、PIGR以及RCC1共8個(gè)基因mRNA表達(dá)量的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型。相比于傳統(tǒng)病理學(xué)預(yù)測(cè)模型，該8基因組合預(yù)測(cè)模型能顯著減少早期結(jié)直腸癌患者接受不必要的根治性手術(shù)（70%比9%）：依據(jù)傳統(tǒng)病理學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)，共有84%患者納入高風(fēng)險(xiǎn)組接受根治性手術(shù)，而僅有總體患者數(shù)目的14%存在淋巴結(jié)陽(yáng)性，因此約有70%的患者接受了過(guò)度治療；而在新型預(yù)測(cè)模型中，僅有18%的患者納入高風(fēng)險(xiǎn)組，其中接受不必要根治術(shù)的患者僅占總體人群的9%。

基于前期研究中腫瘤組織的miRNA和mRNA的表達(dá)差異，Wada等［38］還利用液體活檢技術(shù)開(kāi)發(fā)出適用于血清檢測(cè)的分子標(biāo)志物組合，該組合包括4種miRNA（miR-181b、miR-193b、miR-195和miR-411）以及5種mRNA（AMT、MMP9、FOXA1、MMP1和PIGR），作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該分子標(biāo)志物組合在測(cè)試集與驗(yàn)證集人群中AUC曲線(xiàn)面積分別為0.86與0.82；并且，當(dāng)納入傳統(tǒng)病理學(xué)高危因素后，該預(yù)測(cè)模型的診斷靈敏度與特異度進(jìn)一步提升，AUC升高至0.90。

（四）人工智能以及機(jī)器學(xué)習(xí)

Kudo等［39］收集來(lái)自6家中心的共3 134例T1期結(jié)直腸癌患者的臨床病理信息（年齡、性別、腫瘤大小、位置、形態(tài)、脈管侵犯以及腫瘤分化程度）以及對(duì)應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）手段構(gòu)建早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，并且在獨(dú)立的驗(yàn)證集人群中探討該模型與指南推薦的傳統(tǒng)病理學(xué)預(yù)測(cè)模型間差異，發(fā)現(xiàn)相比于后者，ANN模型能更加高效可靠的預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（AUC：0.83比0.73，P<0.001）。

Song等［40］共納入了400例經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡治療及后續(xù)補(bǔ)救手術(shù)的惡性息肉標(biāo)本的蘇木精-伊紅染色掃描圖片，利用注意力學(xué)習(xí)的兩步法深度學(xué)習(xí)嘗試從蘇木精-伊紅染色切片中尋找提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵線(xiàn)索。相比于傳統(tǒng)的基于病理學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型，人工智能模型可顯著提高特異度（特異度：45%比0）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（32.6%比17.5%）以及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度（63.8%比17.5%），可使15%患者避免接受不必要的補(bǔ)救手術(shù)（67.4%比82.5%）。

早期結(jié)直腸癌中約10%患者伴有常規(guī)影像學(xué)難以檢出的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前臨床上主要使用基于病理學(xué)特征（黏膜下層深度浸潤(rùn)、腫瘤分化差、脈管侵犯以及高級(jí)別腫瘤出芽）的風(fēng)險(xiǎn)分層模型，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者予補(bǔ)救性根治手術(shù)；但該策略常導(dǎo)致超過(guò)60%的患者接受過(guò)度治療?；诖伺R床現(xiàn)狀，目前的研究嘗試通過(guò)發(fā)現(xiàn)新的病理學(xué)特征、開(kāi)發(fā)新的診斷預(yù)測(cè)模型等方式提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的可靠性，雖然已取得吸引人的新穎成果，但仍需大樣本的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證［41］。因此，對(duì)于需要接受補(bǔ)救治療的早期結(jié)直腸癌患者，臨床實(shí)踐中需要充分溝通手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，保障患者知情同意，并根據(jù)患者的一般身體情況、抗癌意愿和腫瘤位置等情況綜合決策。