CRC發(fā)生是“腺瘤-癌”逐步演變進(jìn)展的過程，首先發(fā)生APC和KRAS基因突變，隨后p53、PI3K和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等通路的組成發(fā)生突變。在轉(zhuǎn)移性CRC中，不推薦發(fā)生KRAS基因突變的患者接受抗EGFR治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%的CRC患者可以檢測出p53基因突變，p53基因突變提示癌細(xì)胞對大多數(shù)化療藥物的敏感性降低，尤其是5-FU［3］。CRC主要有3種表型［4］：染色體不穩(wěn)定（chromosomal instability，CIN）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）和CpG島甲基化（CpG island methylator phenotype，CIMP）。超過50%的CRC患者表現(xiàn)CIN，部分腺瘤病例中可檢測到染色體異常，表明CIN可能出現(xiàn)在腺瘤向CRC進(jìn)展的早期［5］。CIN發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未明確，但常見的染色體畸變包括重復(fù)、非整倍體出現(xiàn)、p53或其他檢查點(diǎn)基因突變均促使CIN形成，研究發(fā)現(xiàn)具備CIN表型患者往往比MSI患者的預(yù)后更差［6］。
DNA錯配修復(fù)蛋白（mismatch repair，MMR）活性喪失引起MSI占所有CRC的12%~15%，僅2%~3%與Lynch綜合征相關(guān)，其余為散發(fā)性CRC，主要由MLH1基因啟動子高甲基化引發(fā)MSI。散發(fā)性腫瘤與鋸齒狀腺瘤形成途徑有關(guān)，常伴BRAF V600E基因突變［7］。錯配修復(fù)缺失（mismatch repair deficient，dMMR）腫瘤的特點(diǎn)是高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB），與微衛(wèi)星穩(wěn)定/DNA錯配修復(fù)正常（microsatellite stable/DNA mismatch repair proficient，MSS/pMMR）相比，TMB可增加100至1 000倍，高TMB患者的總生存期（overall survival，OS）縮短［8］，dMMR對5-FU具有抗藥性，并且與5-FU輔助治療后患者的OS率降低有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX或FOLFIRI方案治療dMMR CRC患者的無病生存期（disease free survival，DFS）延長。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability high，MSI-H）的早期CRC患者的預(yù)后更好，在轉(zhuǎn)移性CRC患者中DFS和OS明顯短于MSS［9］。
最新的研究表明，dMMR/MSI-H的CRC對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）更敏感，例如抗PD-1抗體納武單抗（OPDIVO）和派姆單抗（KEYTRUDA）以及抗CTLA-4抗體伊匹單抗［10, 11］。然而超過50%的患者對ICIs沒有持久反應(yīng)。此外，絕大多數(shù) pMMR/MMS CRC是免疫原性差或“冷”腫瘤，對單一ICIs沒有反應(yīng)。細(xì)胞毒性化療藥物可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，可能有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng)并增強(qiáng) ICIs的治療效果［12］。除ICIs外，臨床研究的應(yīng)用主要集中在腫瘤生長調(diào)節(jié)、緩解耐藥性、控制轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、血管生成及細(xì)胞凋亡［13］。例如，貝伐單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗已被證實(shí)可以提高轉(zhuǎn)移性CRC的治療效果和患者的生存率。
Meessen等［14］發(fā)現(xiàn)，MSI-H可導(dǎo)致四核苷酸MSI。在不同的癌癥中檢測出一種稱為在選定的四核苷酸重復(fù)升高的微衛(wèi)星改變（elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats，EMAST）的dMMR。MSH3是一種大腸桿菌MutS基因同源基因，與其相關(guān)的EMAST是CRC預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。喪失MSH3功能的癌癥可能對PARP或DNA-PKC抑制劑的靶向治療更敏感。CIMP是CRC的重要預(yù)測因素，與啟動子甲基化沉默所致多個抑癌基因失活相關(guān)［14］。CIMP-H被定義為至少3個或5個標(biāo)記基因的高甲基化，而CIMP-L被定義為5個標(biāo)記中的1~2個高甲基化。CIMP-H與MLH1啟動子甲基化和隨之產(chǎn)生的MSI-H相關(guān)［15］。CIMP-H患者對基于5-FU的化療無效，然而CIMP-H伴MSI患者的生存率更高［14］。
過去十多年的研究表明，腫瘤的異質(zhì)性經(jīng)在轉(zhuǎn)錄組水平的研究后，提供了對于疾病過程更為全面的分子圖譜。2012至2014年，CRC分子病理分型研究領(lǐng)域報道了6種代表性的分型系統(tǒng)［16, 17, 18, 19, 20, 21］，詳見表1。隨著高通量檢測技術(shù)的發(fā)展，2015年由以上6個獨(dú)立研究小組和Sage Bionetworks作為評估團(tuán)隊(duì)組成的CRC分型聯(lián)盟（CRC subtyping consortium，CRCSC）對上述6種分型進(jìn)行基于網(wǎng)絡(luò)的Meta分析，確定了4種共識分子亞型（consensus molecular subtypes，CMSs），見表2。
表1 6種結(jié)直腸癌分類系統(tǒng)
表2 結(jié)直腸癌的CMSs
1. CMS1-MSI免疫型（14%）：CMS1具有免疫細(xì)胞浸潤特征，CRC中淋巴細(xì)胞主要位于腫瘤中心和侵襲邊緣，腫瘤浸潤進(jìn)展，T細(xì)胞數(shù)量隨之降低。研究表明，TNM分期和免疫細(xì)胞浸潤模式是預(yù)測DFS和OS的最顯著指標(biāo)［22, 23, 24］。CD3 T細(xì)胞、CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞、記憶性CD45RO T細(xì)胞與DFS和OS延長有關(guān)，但該型復(fù)發(fā)后患者的生存率低于其余亞型。
2. CMS2-經(jīng)典型（37%）：CMS2主要特征是WNT信號通路的下游靶點(diǎn)（APC基因）和p53基因高頻突變。WNT信號通路在胚胎發(fā)育過程中起重要作用，該通路突變和異常激活與CRC發(fā)生關(guān)系密切。APC是十分重要的腫瘤抑制基因，APC發(fā)生突變時，細(xì)胞核中β聯(lián)蛋白濃度增高，形成TGF-β，抑制上皮分化，促使腫瘤發(fā)生［25］。p53是另一重要的腫瘤抑制基因，p53基因突變可見于43% CRC人群，其余通常由于編碼參與p53調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)基因改變，如ATM（13%）或DNA-PKcs（11%）。p53基因突變與CRC中對5-FU、順鉑、吉西他濱等化療藥物以及西妥昔單抗反應(yīng)降低相關(guān)，可能導(dǎo)致患者的預(yù)后和OS更差［26］。近年來，隨著對p53基因在CRC中的研究不斷深入，針對p53基因的靶向藥物（3S）-6，7-bis（hydroxymethyl）-5-methyl-3-phenyl-1H，3H-pyrrolo［1，2-c］thiazole（MANIO）的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MANIO可以激活野生型p53基因功能并恢復(fù)腫瘤細(xì)胞中突變型p53基因的抑癌作用，將使不同p53基因狀態(tài)的CRC患者獲益［27］。
3. CMS3-代謝型（13%）：CMS3是4種CMSs中唯一存在KRAS基因高頻突變的亞型，RAS基因突變對CRC具有預(yù)后指導(dǎo)意義，KRAS基因突變對轉(zhuǎn)移性CRC抗EGFR治療無效有預(yù)測作用。針對CRC中KRAS基因突變治療的研究不斷發(fā)展，除了對靶向治療的意義，其與CDK等下游通路抑制劑、免疫治療及聯(lián)合化療治療的關(guān)系需要進(jìn)一步探索［28］。
4. CMS4-間質(zhì)型（23%）：CMS4以EMT上調(diào)、間質(zhì)浸潤為特征，主要是癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）浸潤腫瘤間質(zhì)［25］。CAFs是腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的關(guān)鍵組成部分，負(fù)向調(diào)節(jié)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。免疫抑制性TME是ICIs療效不佳的原因之一。Huang等［29］發(fā)現(xiàn)，直接干擾CAFs衍生WNT2可恢復(fù)樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）分化和DC介導(dǎo)的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)并增強(qiáng)抗PD-1的療效。靶向WNT2可能改善ICIs療效，為新的抗癌免疫治療奠定基礎(chǔ)。
根據(jù)來自所有33種非血液癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的10，000多例患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，開發(fā)了一種新的實(shí)體瘤全球免疫分型（immune subtypes，ISs），分為C1：創(chuàng)傷愈合（wound healing）；C2：IFN-γ主導(dǎo)（IFN-γ dominant）；C3：炎癥（inflammatory）；C4：淋巴耗竭（lymphocyte depleted）；C5：免疫靜默（immunologically quiet）；C6：TGF-β主導(dǎo)（TGF-β dominant），詳見表3。Soldevilla等［30］發(fā)現(xiàn)，CMSs在ISs的分布存在顯著的異質(zhì)性，具有臨床和生物學(xué)意義。CMS1被認(rèn)為最有可能從免疫治療中獲益，因?yàn)檫@種亞型包括大多數(shù)MSI/高度突變的腫瘤。屬于CMS2、CMS3和CMS4的C2腫瘤也可能受益于免疫檢查點(diǎn)靶向治療。所有C6腫瘤都屬于CMS4，盡管患者數(shù)量非常少，與CMS1一樣，CMS4也具有顯著的免疫激活特征，也可以從ICIs中獲益。ISs是一種新的有價值的評價方法，可幫助篩選免疫治療的患者。然而，個體CRC類型在ISs的比例和預(yù)后影響方面存在很大差異，ISs對于細(xì)胞毒性藥物的反應(yīng)以及免疫治療的療效評估需要深入探討。
表3 實(shí)體瘤的6種免疫亞型 [30]
腫瘤的分子分型可以評估預(yù)后，并為制定個體化精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。盡管CMSs目前在CRC患者臨床決策中應(yīng)用有限，但仍是迄今為止較全面的分型系統(tǒng)，為未來臨床分型及基于亞型的靶向治療奠定了基礎(chǔ)。該分類系統(tǒng)將在未來的臨床應(yīng)用大數(shù)據(jù)中得到驗(yàn)證，進(jìn)一步深入研究腫瘤與免疫抑制微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用，將現(xiàn)有的分型實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化有利于制定基于腫瘤生物標(biāo)志物的患者分層策略，促進(jìn)CRC個體化精準(zhǔn)診斷與治療。
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