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轉(zhuǎn)載自中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志

文章來源：中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志, 2018,38(3) : 168-171.

作者：張娜 梁軍

單位：100730　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

引用本文: 張娜, 梁軍. 甲狀腺乳頭狀癌 ¹³¹I清甲后甲狀腺球蛋白抗體變化趨勢及其與療效的關(guān)系 [J]. 中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志,2018,38( 3 ): 168-171. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2018.03.005

甲狀腺球蛋白 (thyroglobulin, Tg) 具有組織特異性，目前已成為甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid carcinoma, PTC) 患者隨訪的主要血清標(biāo)志物 ^[1]。當(dāng) Tg 抗體 (Tg antibody, TgAb)，尤其是高滴度 TgAb 存在時(shí)，Tg 檢測的精準(zhǔn)度會(huì)受干擾，限制了其作為腫瘤標(biāo)志物在患者隨訪中的預(yù)后作用 ^[2]，因此有關(guān)高 TgAb 患者的治療及隨訪是臨床工作中的難題。有學(xué)者建議將 TgAb 作為替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物用于 PTC 患者治療后的隨訪，且 TgAb 的變化趨勢比單一 TgAb 濃度更有預(yù)測價(jià)值 ^[2]。

目前研究主要側(cè)重于 TgAb 單一靜態(tài)濃度與 PTC 預(yù)后間的關(guān)系^[3,4]，本課題組前期研究 ^[5] 亦發(fā)現(xiàn) TgAb 可以影響 PTC 患者治療后療效，但 TgAb 動(dòng)態(tài)變化在病情評估方面的意義尚不清楚。

本研究旨在探討 PTC 患者 ¹³¹I 清除殘留甲狀腺組織 (簡稱清甲) 后 TgAb 的變化趨勢及其與清甲療效的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對象

納入 2012 年 6 月至 2016 年 6 月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的 PTC 患者 223 例，其中男 67 例、女 156 例，年齡 11～69(38.9±11.7) 歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

(1) 術(shù)式為甲狀腺全切術(shù)、術(shù)后行 ¹³¹I 清甲及促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone, TSH) 抑制治療；

(2) 病理診斷為 PTC；

(3) 經(jīng) ¹³¹I 清甲前評估無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

(4) 治療后規(guī)律隨訪，均具備 ¹³¹I 全身顯像或其他影像學(xué)檢查結(jié)果、血清學(xué)檢查結(jié)果及 V-raf 鼠肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體 B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF)^V600E 檢測結(jié)果。

(5) 隨訪超過 6 個(gè)月。將患者清甲當(dāng)天 TgAb 記為 TgAb1，清甲治療后 6 個(gè)月 TgAb 記為 TgAb2。以 40 kU/L 為 TgAb 的高水平上限 ^[6]，將根據(jù) TgAb2 將患者分為 G1 組 (≥ 40 kU/L, 48 例) 和 G2 組 (<40 kU/L, 175 例)，2 組隨訪至清甲后 6 個(gè)月；G1 組再根據(jù) TgAb 清甲前后變化分為 S1 組 (TgAb 下降 ≥ 50%TgAb1, 25 例) 和 S2 組 (TgAb 下<50%TgAb1 或升高，23 例)，2 組患者中位隨訪時(shí)間 24(13～28) 個(gè)月。

二、研究方法

患者 ¹³¹I 清甲準(zhǔn)備和方案均參照《¹³¹I 治療分化型甲狀腺癌指南 (2014 版)》^[7] 及美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南 ^[8]。根據(jù)患者清甲前的血清學(xué)檢查 (Tg、TgAb)、影像學(xué)檢查 (¹³¹I 全身顯像、胸部高分辨 CT、頸部超聲、全身骨顯像、PET/CT) 及病理活組織檢查結(jié)果綜合判斷是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。¹³¹I 清甲前通過綜合評估術(shù)后病理及治療前檢查，給予不同劑量的 ¹³¹I(1110～3700 MBq) 清甲。Tg 和 TgAb 測定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法 (德國羅氏，E170)，檢測范圍分別為 0.040～500.000 μg/L 和 10～4000 kU/L, 剔除超出檢測范圍的結(jié)果。所有患者清甲后 3 d 口服左旋甲狀腺素 (levothyroxine，L-T4)，治療后 7 d 行全身顯像 (posttreatment whole body scan, Rx-WBS)，6 個(gè)月后停服 L-T4，待 TSH>30 mU/L 時(shí)測定 TgAb(TgAb2)，行診斷性全身顯像 (diagnostic whole body scan, Dx-WBS，劑量為 111 MBq，靜態(tài)掃描，16 cm/min)。S1、S2 組患者繼續(xù)隨訪至中位時(shí)間 24 個(gè)月，隨訪期間每 6 個(gè)月測定 1 次 TSH、Tg 和 TgAb，定期復(fù)查 Dx-WBS、頸部超聲、高分辨率 CT 等影像檢查，懷疑疾病復(fù)發(fā)時(shí)行病理活組織檢查確診。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) (編號：S-K345)。

將患者 ¹³¹I 清甲療效分為成功與未成功 2 種，根據(jù) 2015 年美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南 ^[8] 標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件視為清甲成功：清甲后 6 個(gè)月 Dx-WBS 示甲狀腺床無放射性濃聚影。

疾病持續(xù)定義為：患者清甲后 6 個(gè)月評估為未成功，在后續(xù)隨訪中始終存在影像學(xué)陽性表現(xiàn) (Dx-WBS 或其他影像學(xué)檢查)；

疾病復(fù)發(fā)定義為：患者清甲后 6 個(gè)月評估為成功，隨訪重新出現(xiàn)病灶并經(jīng)過病理活組織檢查證實(shí)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 22.0 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M(P₂₅，P₇₅) 表示。采用兩樣本 t 檢驗(yàn)、χ² 檢驗(yàn)等比較不同組別間的年齡、性別、多灶性、有無被膜侵犯、TNM 分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無差異，采用 Mann-Whitney u 秩和檢驗(yàn)比較癌灶大小、治療 ¹³¹I 劑量有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用χ² 檢驗(yàn)比較 ¹³¹I 清甲療效及疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)率。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

G1 組與 G2 組患者資料比較見表 1。G1 組患者女性更多、年齡更小、癌灶更大，余臨床病理基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ² 值：0.573～7.453，u＝3 611.000，均 P>0.05)。S1 組與 S2 組患者的 BRAF^V600E 基因突變率分別為 40.0%(10/25) 和 69.6%(16/23)，后者高于前者 (χ²＝4.218，P＝0.040)，余臨床病理特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t＝1.503，χ² 值：0.715～1.446，u 值：210.50 與 250.00，均 P>0.05；表 2)。

G1 組清甲成功率為 52.1%(25/48)，G2 組為 83.4%(146/175; χ²＝20.698，P<0.05)，而 G1 組清甲劑量更高 [1110(1110，3700) 與 1110(1110，1110) MBq; u＝3616.000，P＝0.035]。S1 組與 S2 組患者清甲成功率分別為 68.0%(17/25) 與 34.8%(8/23)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ²＝5.296，P＝0.021)。

清甲前 39.5%(88/223) 患者 TgAb 高 (≥ 40 kU/L)，清甲后 6 個(gè)月降至 21.5%(48/223；χ²＝16.926，P<0.05)；S1、S2 組患者中位隨訪 24(13～28) 個(gè)月，疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)率分別為 16.0%(4/25) 和 43.5%(10/23)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ²＝4.378，P＝0.036)，其中 S1 組 4 例患者均為疾病持續(xù) (清甲后 6 個(gè)月 Dx-WBS 示殘余甲狀腺組織，后續(xù)隨訪始終存在此陽性表現(xiàn))，無患者復(fù)發(fā)或死亡；S2 組 6 例患者為疾病持續(xù) (Dx-WBS 示殘余甲狀腺組織)，4 例患者為疾病復(fù)發(fā) (2 例超聲示淋巴結(jié)可疑結(jié)節(jié)，1 例 PET/CT 示淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1 例 Dx-WBS 出現(xiàn)頸部攝碘灶，均經(jīng)病理證實(shí)為 PTC 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)，無患者死亡。

討論

TgAb 升高約出現(xiàn)于 30% 的 PTC 患者中，遠(yuǎn)高于一般人群的 10%^[9]。甲狀腺全切術(shù)后的 PTC 患者，聯(lián)合 ¹³¹I 清甲可完全清除甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致抗原刺激停止，繼而 TgAb 呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢。G?rges 等 ^[10] 發(fā)現(xiàn)甲狀腺手術(shù)聯(lián)合放射性 ¹³¹I 治療可使 DTC 患者陽性 TgAb 的發(fā)生率由 28% 降至 10%，而 TgAb 的中位血清半衰期僅為 10(3～120) 周。本研究中，清甲治療 6 個(gè)月前后高 TgAb 患者占比由 39.5% 降至 21.5%，進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)后清甲有助于降低 PTC 患者的 TgAb。

TgAb 是針對 Tg 產(chǎn)生的抑制性自身免疫抗體，多見于甲狀腺自身免疫性疾病。經(jīng)最初治療的 PTC 患者若隨訪期間 TgAb 持續(xù)存在或升高，預(yù)示存在分泌 Tg 組織或病灶，可能反映了疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。

研究 ^[11] 發(fā)現(xiàn)，甲狀腺切除術(shù)后短期內(nèi)檢測到 TgAb 的患者，在長期隨訪期間具有較高的疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且 TgAb 越高，風(fēng)險(xiǎn)越高。Kim 等 ^[4] 亦證實(shí)高 TgAb 會(huì)使腫瘤復(fù)發(fā)概率大大增加。因此，有學(xué)者建議將 TgAb 視為替補(bǔ)標(biāo)志物，用于預(yù)測療效或疾病預(yù)后 ^[9]。

本課題組前期研究 ^[5] 發(fā)現(xiàn) TgAb 高會(huì)降低患者清甲療效。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然 G1 組的清甲劑量更高，但其清甲成功率遠(yuǎn)低于 G2 組 (52.1% 與 83.4%)，進(jìn)一步證實(shí)了 TgAb 可預(yù)測清甲療效。筆者推測，這可能是由于高 TgAb 這一免疫性炎性背景使位于甲狀腺細(xì)胞基底膜的鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體 (sodium/iodide symporter, NIS) 表達(dá)下降 ^[12]，而清甲療效有賴于 NIS 介導(dǎo)的 ¹³¹I 進(jìn)入殘留甲狀腺組織的過程，因此 TgAb 高會(huì)降低清甲療效。另外，當(dāng) NIS 達(dá)飽和時(shí)，加大 ¹³¹I 清甲劑量也不能增加甲狀腺組織的攝碘率，這可能是 G1 組更大清甲劑量也未獲得更高成功率的原因。

TgAb 的預(yù)測作用有時(shí)間依賴性。研究 ^[4,10] 發(fā)現(xiàn)大多數(shù) TgAb 陽性的患者在隨訪 2～3 年內(nèi)會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?TgAb 陰性，可能是受治療干預(yù)的影響 ^[13]?？紤]到 TgAb 會(huì)隨時(shí)間變化，且靜態(tài) TgAb 會(huì)受殘余癌灶數(shù)量、抗原性及生存活力的影響，有學(xué)者 ^[2~4] 提出 TgAb 的動(dòng)態(tài)變化趨勢比單一 TgAb 靜態(tài)濃度更有預(yù)測價(jià)值。

研究 ^[3] 證實(shí)在 TgAb 陽性的 PTC 患者中，術(shù)后 TgAb 的變化趨勢可作為替補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物來預(yù)測患者疾病狀態(tài)，并可作為獨(dú)立預(yù)后因子。Kim 等 ^[4] 發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合 ¹³¹I 清甲后的早期 (6～12 個(gè)月)，TgAb 濃度變化可用來預(yù)測疾病復(fù)發(fā)，清甲后 6～12 個(gè)月 TgAb 下降超過 50% 的患者預(yù)后好 (沒有患者復(fù)發(fā))，而升高者預(yù)后差 (37% 的患者復(fù)發(fā))。

本研究根據(jù)患者清甲前后 TgAb 的變化趨勢分組發(fā)現(xiàn)，清甲后 S2 組患者清甲成功率僅為 34.8%，遠(yuǎn)低于 TgAb 下降 ≥ 50% 的 S1 組患者 (68.0%)。延長隨訪時(shí)間至中位 24 個(gè)月，有 43.5% 的 S2 組患者出現(xiàn)疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)，高于 S1 組 (16.0%)，提示 TgAb 的變化趨勢不僅與患者療效密切相關(guān)，還可預(yù)測治療后的疾病狀態(tài)。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，S2 組患者 BRAF^V600E 基因突變率更高 (69.6% 和 40.0%)，由此筆者推測，作為侵襲性因素，BRAF^V600E 基因突變可能會(huì)通過下調(diào) NIS 表達(dá)削弱 ¹³¹I 治療療效，進(jìn)而減緩治療后 TgAb 的下降趨勢甚至使其升高，但其與 TgAb 協(xié)同影響患者療效及預(yù)后的具體機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步探討。

綜上，手術(shù)聯(lián)合清甲有助于快速降低 PTC 患者 TgAb(術(shù)后 TgAb 較高的 PTC 患者應(yīng)盡快清甲)；TgAb 的變化趨勢與 PTC 患者的清甲療效及預(yù)后密切相關(guān)，TgAb 下降幅度小或升高者，清甲療效及預(yù)后均較差。動(dòng)態(tài)監(jiān)測 TgAb 有望為患者臨床預(yù)后提供預(yù)測依據(jù)。