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一、子癇前期的解痙治療

　　我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）明確硫酸鎂是子癇治療的一線藥物，也是重度子癇前期預(yù)防子癇發(fā)作的預(yù)防用藥，對于輕度子癇前期患者也可考慮應(yīng)用硫酸鎂?？刂谱影B時，硫酸鎂靜脈負(fù)荷劑量為2.5~5 g，溶于10%葡萄糖溶液20 ml靜脈推注（15~20 min），或者溶于5%葡萄糖溶液100 ml快速靜脈滴注，繼而1~2 g/h靜脈滴注維持，或者夜間睡眠前停用靜脈給藥，改為深部肌內(nèi)注射（25%硫酸鎂20 ml+2%利多卡因2 ml臀部肌內(nèi)注射），24 h總量25~30 g。對于子癇前期或子癇發(fā)作后，預(yù)防子癇發(fā)作時，負(fù)荷和維持劑量與子癇發(fā)作處理時一致，用藥時間長短根據(jù)病情需要掌握，一般每天靜脈滴注6~12 h，24 h總量不超過25 g。重度子癇前期患者產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)使用硫酸鎂24~48 h預(yù)防產(chǎn)后子癇。用藥期間每日評估病情變化，決定是否繼續(xù)用藥。如條件許可，用藥期間可定期監(jiān)測血清鎂離子濃度，注意有無鎂離子中毒癥狀[1]。

　　美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American Congress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）妊娠期高血壓疾病診治指南（2013版）[2]指出，硫酸鎂適用于子癇發(fā)作、重度子癇前期及子癇前期術(shù)中預(yù)防子癇發(fā)作。負(fù)荷劑量4~6 g后，1~2 g/h靜脈滴注維持。嚴(yán)重子癇前期患者在分娩前后均應(yīng)給予硫酸鎂。若產(chǎn)后新發(fā)高血壓合并頭痛或視力模糊，或子癇前期孕婦發(fā)生重度高血壓，建議給予硫酸鎂治療。但對于血壓＜160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且無明顯癥狀的孕婦，不建議給予硫酸鎂預(yù)防子癇發(fā)作。

　　國外相關(guān)指南較為統(tǒng)一的觀點是，硫酸鎂作為子癇發(fā)作的一線用藥，負(fù)荷劑量為4 g，此后維持量為1~2 g/h，并維持至分娩后24 h，或者直至最后一次抽搐后24 h；復(fù)發(fā)子癇，追加負(fù)荷量2~4 g；重度子癇前期患者分娩前后應(yīng)使用硫酸鎂預(yù)防子癇發(fā)作，并用至分娩后24 h。見表1[3-7]。

　　硫酸鎂應(yīng)用于子癇、重度子癇前期有效，可作為臨床子癇發(fā)作的一線用藥；子癇發(fā)作時負(fù)荷劑量4~6 g；復(fù)發(fā)子癇，追加負(fù)荷量2~4 g；硫酸鎂維持量1~2 g/h；用至最后一次抽搐后的24 h或者分娩后24 h；重度子癇前期應(yīng)用硫酸鎂可以預(yù)防子癇發(fā)生；重度子癇前期患者分娩前后應(yīng)及時給予硫酸鎂，直至分娩后24 h；產(chǎn)后新發(fā)的重度子癇前期也要應(yīng)用硫酸鎂。

　　早發(fā)型重度子癇前期患者硫酸鎂解痙究竟該用多長時間？我國與國外相關(guān)指南強調(diào)子癇發(fā)作時硫酸鎂的應(yīng)用和重度子癇前期患者圍分娩期以及分娩后維持治療。如果重度子癇前期患者，尤其是早發(fā)型患者，在控制病情、延長孕周過程中硫酸鎂究竟能用多久？其母胎利弊如何權(quán)衡？從臨床經(jīng)驗來看，產(chǎn)前子癇發(fā)生率高于產(chǎn)時和產(chǎn)后子癇，妊娠期更需要預(yù)防應(yīng)用，但長期應(yīng)用硫酸鎂，血鎂濃度過高可能會導(dǎo)致母胎毒性作用。2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局[8]提出，硫酸鎂連續(xù)應(yīng)用超過5~7 d，可能導(dǎo)致嬰兒的鈣水平降低和骨質(zhì)改變，包括骨質(zhì)疏松和骨折，因此建議應(yīng)用硫酸鎂不超過5~7 d。對于輕度子癇前期使用硫酸鎂存在一定爭議。我國和加拿大妊娠期高血壓疾病診治指南中提及輕度子癇前期可以應(yīng)用硫酸鎂，美國妊娠期高血壓疾病診治指南明確不用，其他指南沒有提及。輕度和重度子癇前期均有可能發(fā)生子癇。輕度子癇前期患者的子癇發(fā)生率約為1/200，重度子癇前期不用硫酸鎂治療時子癇的發(fā)生率為1/50，用硫酸鎂治療時子癇發(fā)生率明顯下降至0.6/100，但對于重度子癇前期本身導(dǎo)致的妊娠期并發(fā)癥，例如肺水腫、腦卒中、肝臟血腫、腎功能衰竭等，預(yù)防效果不明確。我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）建議，輕度子癇前期患者應(yīng)住院進行病情評估[1]。從臨床經(jīng)驗來看，可以在住院期間短期應(yīng)用硫酸鎂3~5 d，病情穩(wěn)定的輕度子癇前期，可停用硫酸鎂，但須密切觀察病情進展或門診隨訪相關(guān)指標(biāo)變化。

二、子癇前期的抗凝治療

　　我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）未對抗凝藥物預(yù)防子癇前期做出明確規(guī)定[1]，但國外多數(shù)妊娠期高血壓疾病診治指南都肯定了血小板解聚劑阿司匹林預(yù)防子癇前期的作用。相關(guān)研究表明，小劑量阿司匹林可使子癇前期的發(fā)生風(fēng)險降低2%~5%、早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險降低2%~4%、胎兒生長受限的發(fā)生風(fēng)險降低1%~5%，且不會增加胎盤早剝、產(chǎn)后出血和胎兒顱內(nèi)出血等發(fā)生風(fēng)險，不增加圍產(chǎn)期病死率[9]。

　　國外妊娠期高血壓疾病診治指南只提及抗凝藥物對子癇前期的預(yù)防作用[2-7]。見表2。如果高危人群沒有在妊娠早、中期給于阿司匹林預(yù)防，發(fā)生子癇前期后能否在解痙、鎮(zhèn)靜和降壓等治療基礎(chǔ)上補加抗凝治療？抗凝治療還有效嗎？分析子癇前期的發(fā)病機理，胎盤釋放纖溶酶原激活抑制劑-1、內(nèi)皮素等組織因子等增加，導(dǎo)致血管痙攣、血管通透性增加、血漿外漏，出現(xiàn)血容量相對不足，血液濃縮，血液處于高凝狀態(tài)；可溶性fms-樣酪氨酸激酶-1和可溶性內(nèi)皮因子等多種組織因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板激活、局部聚集形成微血栓，子癇前期的這些病理改變與高凝狀態(tài)密切聯(lián)系，也為抗凝治療提供了理論依據(jù)。動物研究發(fā)現(xiàn)，抗凝可以改善子癇前期的高凝狀態(tài)[10]，也許可以用于子癇前期的輔助治療。

　　1.阿司匹林：阿司匹林可以有效抑制血小板的黏附、聚集和釋放，防止血栓形成?？诜⑺酒チ挚煞乐寡焊吣隣顟B(tài)，多用于預(yù)防高危孕婦血栓形成，且妊娠期小劑量使用安全可靠[11-12]。國外各妊娠期高血壓疾病診治指南明確了阿司匹林的使用指征和方法（表3）。我國妊娠期高血壓疾病診治指南（2012版）雖未對阿司匹林抗凝治療進行詳細(xì)說明[1]，但結(jié)合中國人群特點，對于子癇前期高?；颊呓ㄗh給予小劑量阿司匹林治療，并定期監(jiān)測血小板計數(shù)和血小板聚集功能，及時調(diào)整藥物劑量。

　　其他多種常用抗血小板藥物，包括潘生丁、磺吡酮、噻氯匹定、芬氟咪唑、氫氯吡格雷等，在妊娠期使用的安全性尚未得到充分證實，臨床應(yīng)用有限。

　　2.低分子肝素和肝素：低分子肝素是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一種新型抗凝藥物，與普通肝素相比，低分子肝素與血漿蛋白結(jié)合度低，皮下注射生物利用度好（90%），生物半衰期長（2.8~4.1 h），是普通肝素（1 h）的2~4倍，抗凝效果呈明顯的量效關(guān)系，每日僅需給藥1~2次，抗血栓作用增強2~4倍，出血等不良反應(yīng)少，并可通過監(jiān)測凝血因子和血小板計數(shù)判斷治療效果和安全性。低分子肝素?zé)o胎兒毒性及致畸性，美國食品藥品監(jiān)督管理局定為B類藥物，藥物不通過胎盤，不分泌于乳汁，妊娠期及分娩期使用均安全，國外多個妊娠期高血壓疾病診治指南已將低分子肝素列為首選藥物[4,6]。小劑量低分子肝素（1支/d）可用于預(yù)防，大劑量低分子肝素（1支/12 h）用于治療。但抗凝治療仍存在一定風(fēng)險，如鼻出血、血尿、消化道出血、顱內(nèi)出血、產(chǎn)科出血、血小板降低等。建議定期監(jiān)測出凝血指標(biāo)和血常規(guī)，尤其關(guān)注臨床出血癥狀和血小板計數(shù)的變化。

　　3.抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性：阿司匹林和低分子肝素的抗凝作用環(huán)節(jié)不同，前者是使血小板的環(huán)氧合酶（即前列腺素合成酶）乙?；?，抑制環(huán)內(nèi)過氧化物的生成，減少血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集，減少血栓形成；后者主要阻斷Ⅹ因子的活化，阻止纖維蛋白凝塊的形成，如果聯(lián)合應(yīng)用，可以增加抗凝療效。因此，產(chǎn)科嚴(yán)重高凝狀態(tài)的人群可以聯(lián)合應(yīng)用，但必須更加嚴(yán)密地動態(tài)監(jiān)測出凝血狀態(tài)，比如血小板計數(shù)和血小板功能、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物、凝血因子和肝功能等。

　　關(guān)于對非妊娠期患者放置硬膜外導(dǎo)管后接受肝素治療導(dǎo)致硬膜下血腫的相關(guān)文獻報道逐漸增多，因此不建議接受抗凝治療的患者使用局部區(qū)域性阻滯麻醉。應(yīng)用抗凝藥物的孕婦行計劃性引產(chǎn)和剖宮產(chǎn)時，如果凝血指標(biāo)調(diào)整至規(guī)定范圍內(nèi)，仍可考慮使用區(qū)域性阻滯麻醉[16-17]，傷口滲血問題鮮有發(fā)生。如應(yīng)用低分子肝素后12~24 h，手術(shù)前停用阿司匹林7 d以上，可實施椎管內(nèi)麻醉，拔管后12~24 h再用低分子肝素進行抗凝治療，發(fā)生硬膜外血腫的風(fēng)險較低，無產(chǎn)后出血發(fā)生率增加的報道。如果沒有在規(guī)定時間內(nèi)預(yù)期停用抗凝藥物或者緊急手術(shù)，則宜選用全身麻醉。魚精蛋白拮抗肝素和低分子肝素有效，但有過敏風(fēng)險，出血嚴(yán)重者才考慮使用。

參考文獻（略）