結(jié)腸癌是世界上第三大最常見(jiàn)的癌癥和第四大癌癥死亡原因。在過(guò)去的幾十年里，許多流行病學(xué)研究已經(jīng)確定了一系列可能促進(jìn)或預(yù)防結(jié)腸癌發(fā)生的飲食因素。同樣，越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群在結(jié)腸癌發(fā)生中的作用。生活在腸道中的數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物在維持腸道屏障完整性和免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的功能，腸道菌群的破壞是結(jié)腸癌發(fā)生的最重要的機(jī)制之一。鑒于飲食在腸道菌群構(gòu)成和細(xì)菌代謝物產(chǎn)生中的關(guān)鍵作用，人們認(rèn)為，飲食可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成和代謝，進(jìn)而在腫瘤發(fā)生過(guò)程中形成免疫反應(yīng)，來(lái)影響結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
最近，一篇發(fā)表在《Current Colorectal Cancer Reports》雜志上的文章回顧了飲食、腸道微生物和結(jié)腸癌之間的聯(lián)系。
飲食模式
大量的數(shù)據(jù)表明，以大量攝入紅肉或加工肉類、甜食和精制谷物為特征的“西方飲食模式”與結(jié)腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；相比之下，富含水果、蔬菜和全谷物的飲食模式與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。西式飲食與腸道菌群失調(diào)、腸道屏障功能完整性破壞、炎性蛋白水平升高以及免疫功能失調(diào)有關(guān)。
鑒于不同飲食人群之間腸道菌群結(jié)構(gòu)存在顯著差異，而且不同飲食的人群結(jié)腸癌的發(fā)病率也存在不同，說(shuō)明腸道菌群在調(diào)節(jié)飲食相關(guān)的結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)中的潛在作用。例如，非洲農(nóng)村人的飲食中纖維含量高，脂肪含量低，他們的腸道菌群組成明顯不同于以西式飲食為主的歐洲城市人或非裔美國(guó)人，而與西方國(guó)家相比，非洲的結(jié)腸癌發(fā)病率要低得多。非洲人的腸道菌群是以參與淀粉、半纖維素和木聚糖等降解的普氏菌屬細(xì)菌為主；而美洲人的腸道菌群是以擬桿菌屬細(xì)菌為主，并伴有大量的變形菌門的潛在致病菌，比如大腸桿菌和不動(dòng)桿菌。非洲土著的糞便短鏈脂肪酸水平較高，而非裔美國(guó)人的次級(jí)膽汁酸含量較高。值得注意的是，短鏈脂肪酸和次級(jí)膽汁酸被被認(rèn)為分別調(diào)節(jié)纖維的抗腫瘤作用和脂肪的促腫瘤作用。此外，一項(xiàng)交叉研究表明，將非裔美國(guó)人的飲食轉(zhuǎn)換為高纖維、低脂肪的飲食可以增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)量，抑制次級(jí)膽汁酸的合成，減少結(jié)腸黏膜炎癥和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）是人類口腔菌群中的核心成員，通過(guò)與結(jié)腸癌中過(guò)度表達(dá)的一種蛋白質(zhì)結(jié)合定位到結(jié)腸癌組織中。許多研究表明，相對(duì)于臨近的正常結(jié)腸組織，結(jié)腸癌組織中的具核梭桿菌顯著富集；與沒(méi)有癌癥的人相比，結(jié)腸癌患者糞便中的具核梭桿菌也明顯更多。腫瘤組織中具核梭桿菌含量高與結(jié)腸癌患者的生存質(zhì)量差有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明具核梭桿菌可能通過(guò)激活β-連環(huán)蛋白通路和增強(qiáng)腫瘤免疫逃避來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。一項(xiàng)飲食干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)將個(gè)體的飲食轉(zhuǎn)換為低纖維、高脂肪的飲食后糞便中的具核梭桿菌含量顯著增加，表明飲食可能會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)具核梭桿菌的豐度來(lái)影響結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。
纖維
許多前瞻性研究都將高纖維攝入與結(jié)腸癌的低風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)。2011年，世界癌癥研究基金會(huì)和美國(guó)癌癥研究所的研究報(bào)告得出結(jié)論，認(rèn)為食用富含膳食纖維的食物能夠預(yù)防結(jié)腸癌的證據(jù)是令人信服的。除了對(duì)胰島素敏感性和代謝調(diào)節(jié)的健康益處外，纖維還具有腸道特異性的活性，比如稀釋糞便含量、減少轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和增加糞便重量，從而減少對(duì)腸道致癌物的接觸。
此外，可溶性纖維可以被腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括丁酸、乙酸和丙酸。高纖維的攝入已被證明能夠增加腸道內(nèi)的產(chǎn)丁酸的細(xì)菌，如梭菌屬、厭氧棒狀菌屬、真桿菌屬和羅斯氏菌屬細(xì)菌，并增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。而短鏈脂肪酸被認(rèn)為是將腸道微生物與各種健康問(wèn)題聯(lián)系起來(lái)的關(guān)鍵代謝物，尤其是結(jié)腸癌。
丁酸是結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源，在結(jié)腸組織的能量平衡中起著重要的作用。然而，在癌細(xì)胞中丁酸的代謝程度較低并在癌變的結(jié)腸細(xì)胞中積累，作為組蛋白去乙?；傅囊种苿?，抑制許多負(fù)責(zé)腫瘤生長(zhǎng)的基因的表達(dá)。研究表明，膳食纖維可以通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶，以一種腸道微生物和丁酸依賴的方式避免結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。
除了抑制組蛋白去乙?；竿猓∷徇€能在結(jié)腸上皮細(xì)胞表面作為某些G蛋白偶聯(lián)受體的激動(dòng)劑發(fā)揮作用，從而抑制腸道炎癥和可能的腫瘤發(fā)生。
抗性淀粉是一種在小腸內(nèi)無(wú)法被消化吸收，而進(jìn)入大腸內(nèi)被腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸的淀粉，類似于膳食纖維。研究表明，抗性淀粉對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸腫瘤發(fā)生具有預(yù)防作用。此外，研究也表明丁酸及其結(jié)構(gòu)類似物在包括結(jié)腸癌在內(nèi)的多種腫瘤模型中具有保護(hù)作用。
紅肉和硫
越來(lái)越多的證據(jù)表明，紅肉和加工肉類會(huì)增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。最近，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將加工肉制品列為致癌物質(zhì)。紅肉或加工肉類的致癌作用機(jī)制包括血紅素鐵、亞硝基化合物、雜環(huán)胺以及硫化氫的產(chǎn)生。硫化氫直接與結(jié)腸癌相關(guān)，或者與增加結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)的炎癥性疾病相關(guān)，比如潰瘍性結(jié)腸炎。
在結(jié)腸中，長(zhǎng)期過(guò)量的硫化氫暴露與腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素有關(guān)，包括受損的結(jié)腸細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)、DNA損傷、上皮細(xì)胞過(guò)度增生、炎癥和免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的改變。硫化氫也是T細(xì)胞存活和增殖的調(diào)節(jié)因素；半胱氨酸的攝入和硫化氫的產(chǎn)生可影響腸道T細(xì)胞的反應(yīng)。高濃度的硫化氫環(huán)境可能有利于調(diào)節(jié)T細(xì)胞，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，導(dǎo)致抗腫瘤免疫的損傷。
腸腔中硫化氫的產(chǎn)生主要依賴于硫還原細(xì)菌的作用，它們能代謝食物中的硫。飲食中的硫也可以改變結(jié)腸中硫還原細(xì)菌的數(shù)量。肉是含硫氨基酸的豐富來(lái)源，如半胱氨酸和蛋氨酸；而加工肉類通常含有無(wú)機(jī)硫（硫酸鹽和亞硫酸鹽）作為防腐劑。因此，肉類特別是加工肉類與結(jié)腸癌之間的聯(lián)系至少在一定程度上是由于肉類對(duì)腸道中硫還原細(xì)菌數(shù)量的影響。此外，肉類來(lái)源的硫和植物來(lái)源的硫是不同的，特別是十字花科蔬菜中富含的硫代葡萄糖苷。與硫還原細(xì)菌不同，一些腸道微生物可以將硫代葡萄糖苷水解為異硫氰酸酯，與硫化氫相反，異硫氰酸酯與癌癥預(yù)防特性有關(guān)。
具核擬桿菌作為硫還原細(xì)菌的一員與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。除了它的免疫調(diào)節(jié)作用外，具核擬桿菌還可以通過(guò)將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為硫化氫來(lái)促進(jìn)其基因毒性。少量的研究數(shù)據(jù)也表明其它的硫還原細(xì)菌和結(jié)腸癌之間的聯(lián)系。在兩項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者的糞便菌群富含產(chǎn)硫化氫的細(xì)菌，如卟啉單胞菌屬細(xì)菌或來(lái)自普雷沃氏菌科的細(xì)菌。然而，這些研究并不能說(shuō)明硫還原細(xì)菌的增加是結(jié)腸腫瘤發(fā)生的原因還是結(jié)果。需要進(jìn)一步的前瞻性研究了解硫還原細(xì)菌與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系并更好地了解飲食如何通過(guò)改變硫還原細(xì)菌的豐度和功能來(lái)影響結(jié)腸癌的發(fā)生。
Omega-3脂肪酸
Omega-3多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，具有強(qiáng)大的抗炎活性，大量的數(shù)據(jù)支持omega-3脂肪酸在結(jié)腸癌的預(yù)防和治療中的有益作用。
在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，補(bǔ)充omega-3脂肪酸減少了家族性腺瘤性息肉病患者息肉的數(shù)量和大小，提高了肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者的生存率。Omega-3脂肪酸的抗癌作用可能與其多方面的抗炎活性有關(guān)。最近也有研究表明omega-3脂肪酸與高密度的FOXP3+T細(xì)胞的浸潤(rùn)相關(guān)的結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，可能通過(guò)下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制活性來(lái)預(yù)防結(jié)腸癌。這些發(fā)現(xiàn)表明，omega-3脂肪酸與結(jié)腸癌預(yù)防中的腫瘤免疫之間存在潛在的相互作用。
膳食脂肪成分是腸道菌群結(jié)構(gòu)的主要影響因素。與其它類型的脂肪相比，omega-3脂肪酸與較高的腸道菌群多樣性有關(guān)，富含omega-3脂肪酸的飲食可以改善omega-6多不飽和脂肪酸或抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)。動(dòng)物研究表明，補(bǔ)充omega-3脂肪酸能夠增加抗炎細(xì)菌的數(shù)量，比如產(chǎn)乳酸的細(xì)菌（主要是乳桿菌和雙歧桿菌），減少免疫抑制和促炎細(xì)菌的豐度，比如具核擬桿菌、產(chǎn)脂多糖的細(xì)菌（如大腸桿菌）和阿克曼氏菌屬細(xì)菌。
乳桿菌和雙歧桿菌屬的一些物種可以支持宿主的免疫保護(hù)作用，促進(jìn)抗腫瘤免疫和腫瘤免疫治療。厭氧的腸道細(xì)菌，包括某些乳桿菌屬的細(xì)菌，與多不飽和脂肪酸的飽和化有關(guān)，這是一種解毒機(jī)制，可以將抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為毒性較低的脂肪酸，如羥基脂肪酸。這些微生物代謝產(chǎn)物可以幫助維持腸道屏障完整性，減少氧化應(yīng)激和降低炎癥。因?yàn)閛mega-3脂肪酸能夠有選擇性地增加乳酸菌的數(shù)量，所以可能存在一種互惠互利的機(jī)制，使腸道微生物能夠適應(yīng)宿主的飲食變化，從而對(duì)宿主的健康產(chǎn)生影響。此外，雙歧桿菌（產(chǎn)生乳酸和乙酸）和產(chǎn)丁酸的細(xì)菌（將乳酸轉(zhuǎn)化為丁酸，比如直腸真桿菌）之間也發(fā)現(xiàn)存在互惠共生的關(guān)系。丁酸是一種短鏈脂肪酸，具有強(qiáng)大的抗炎和潛在的抗結(jié)腸癌的特性。另一方面，血清脂多糖抗體水平升高與男性結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而具核梭桿菌的高豐度與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高和生存時(shí)間縮短有關(guān)?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明omega-3脂肪酸可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群維持結(jié)腸免疫穩(wěn)態(tài)和抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。
肥胖
自1970 -1980年代以來(lái)，全球范圍內(nèi)肥胖的發(fā)病率顯著增加。人們認(rèn)為，肥胖的流行主要是由全球西方化所導(dǎo)致的，表現(xiàn)為過(guò)度攝入方便的高熱量的食物和久坐不動(dòng)的生活方式。肥胖是結(jié)腸癌和其它一些癌癥的危險(xiǎn)因素，可能的機(jī)制包括胰島素水平和胰島素樣生長(zhǎng)因子1的生物利用度的增加，脂肪因子和炎性細(xì)胞因子的分泌改變以及性激素水平的變化。
越來(lái)越多的證據(jù)表明肥胖和腸道菌群之間存在雙向關(guān)系。一方面，胖人比瘦人更可能表現(xiàn)出菌群失調(diào)。具體來(lái)說(shuō)，肥胖人群表現(xiàn)出擬桿菌門細(xì)菌的減少和厚壁菌門細(xì)菌的增加。此外，隨著肥胖個(gè)體通過(guò)脂肪限制或碳水化合物限制的低熱量飲食而減肥后，擬桿菌門的相對(duì)豐度會(huì)增加，而且擬桿菌的增加與體重減輕顯著相關(guān)。另一方面，這些微生物的變化很可能不只是肥胖的結(jié)果，因?yàn)榉逝值谋硇涂梢酝ㄟ^(guò)移植肥胖相關(guān)的腸道微生物而轉(zhuǎn)移。
生命早期是新陳代謝發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，生命早期抗生素的使用可通過(guò)擾亂腸道菌群組成和代謝活動(dòng)增加兒童肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，并可對(duì)成年后的體重產(chǎn)生持久的影響。有趣的是，一些研究也發(fā)現(xiàn)，抗生素的使用，尤其是在生命早期，會(huì)增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。
由于肥胖與腸道菌群之間的聯(lián)系以及腸道菌群在腫瘤發(fā)生中的作用，因此我們認(rèn)為腸道菌群的變化可能是導(dǎo)致肥胖相關(guān)腫瘤發(fā)生的原因。
總之，過(guò)去20多年的研究發(fā)現(xiàn)，飲食和結(jié)腸癌是緊密相連的，而飲食決定了腸道菌群的組成，也就是說(shuō)，你的飲食決定了哪些微生物可以在腸道內(nèi)的生存和繁殖。同樣，腸道內(nèi)的某些微生物與炎癥發(fā)生和癌癥形成有關(guān)，而另一些微生物則可能預(yù)防它們的發(fā)生。換句話說(shuō)，通過(guò)某些特殊的飲食可能可以預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生，或者某些飲食也可能增加結(jié)腸癌的發(fā)生幾率。
參考文獻(xiàn)：Song, M. and A. T. Chan (2017). "Diet, Gut Microbiota, and Colorectal Cancer Prevention: A Review of Potential Mechanisms and Promising Targets for Future Research." Curr Colorectal Cancer Rep 13(6): 429-439.
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