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（本文由 醫(yī)學(xué)部 唐光超 供稿）

一定濃度的孕酮水平是維持女性特征及妊娠的必需條件。人體外源性孕酮和內(nèi)源性孕酮產(chǎn)生機(jī)制不同，作用效果也存在差異，故二者不應(yīng)一概而論。一項(xiàng)納入836名復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史早孕女性的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，使用微?；S體酮800mg/d陰道給藥至孕12周，妊娠結(jié)局并不優(yōu)于安慰劑。¹這提示我們，藥物干預(yù)所帶來的血清孕酮值升高，不一定能夠改善妊娠結(jié)局。

孕酮類藥物所帶來的血清孕酮值升高，即對(duì)孕酮類藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，屬于臨床藥學(xué)的交叉領(lǐng)域——治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring, TDM）。TDM作為一種藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段，通過跟蹤患者體液的藥物濃度，能夠有效監(jiān)測(cè)患者藥物治療效果，并及時(shí)避免因藥物濃度過高而引發(fā)的毒副反應(yīng)或藥物濃度過低延誤疾病的治療。²

那么，我們應(yīng)當(dāng)如何看待早孕期孕激素藥物濃度監(jiān)測(cè)這一問題呢？

1問題回答：在孕早期進(jìn)行黃體酮補(bǔ)充治療時(shí)，不建議常規(guī)檢測(cè)孕激素水平；在預(yù)測(cè)孕早期妊娠風(fēng)險(xiǎn)，或患者存在特殊合并癥、藥物敏感或耐受問題等情況時(shí)建議監(jiān)測(cè)。

1.1專家共識(shí)：不建議將外周血孕激素水平監(jiān)測(cè)作為常規(guī)評(píng)估指標(biāo)

孕酮是維持妊娠所必須，但體內(nèi)波動(dòng)較大、存在個(gè)體差異，且臨床實(shí)踐和現(xiàn)有證據(jù)表明天然和近天然孕激素的安全性和耐受性良好，新近的兩篇關(guān)于孕激素維持妊娠的中國(guó)專家共識(shí)，均不推薦常規(guī)持續(xù)監(jiān)測(cè)血清孕酮。

孫贇、喬杰等（2015年）專家共識(shí)認(rèn)為，“所有黃體支持方案認(rèn)為給予的藥物劑量已經(jīng)足夠，且不是所有黃體支持都會(huì)表現(xiàn)為血清孕酮水平升高，因此臨床只推薦檢測(cè)血清hCG水平以判斷妊娠絨毛活性，超聲檢測(cè)胚胎發(fā)育情況，不需要監(jiān)測(cè)血清孕酮水平及其變化。” ³

陳子江、林其德等（2016年）專家共識(shí)認(rèn)為，“本共識(shí)涉及的需要使用孕激素的情況（編者注：指孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)時(shí)），均不建議將外周血孕激素水平監(jiān)測(cè)作為常規(guī)評(píng)估指標(biāo)；孕8～10周前可選擇動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血β-hCG水平，以了解胚胎發(fā)育情況。”⁴

1.2在預(yù)測(cè)孕早期妊娠風(fēng)險(xiǎn)，或患者存在特殊合并癥、藥物敏感或耐受問題等情況時(shí)建議監(jiān)測(cè)

具體說明見下圖。

2補(bǔ)充建議：孕酮水平監(jiān)測(cè)相關(guān)注意事項(xiàng)

2.1孕酮監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)區(qū)分內(nèi)源性和外源性孕酮

血清孕酮水平檢測(cè)前，應(yīng)明確監(jiān)測(cè)對(duì)象：是監(jiān)測(cè)內(nèi)源性孕酮，還是外源性孕酮（即孕激素類藥物）。

據(jù)目前臨床常用孕酮檢驗(yàn)方法，對(duì)于妊娠期女性，黃體酮肌注、微粒化黃體酮口服或陰道給藥后，檢測(cè)結(jié)果均難以與內(nèi)源性孕酮相區(qū)分；使用地屈孕酮后能夠獨(dú)立監(jiān)測(cè)內(nèi)源性孕酮水平，但地屈孕酮的藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)需要專門方法。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，地屈孕酮因不干預(yù)孕酮監(jiān)測(cè)結(jié)果，可更好地監(jiān)測(cè)早孕女性體內(nèi)孕酮水平變化，有利于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局和停藥時(shí)機(jī)。⁵

2.2孕激素血藥濃度推薦監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)

（1）推薦首次監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)：第4劑給藥前的血藥谷濃度，首劑加倍可在第2-3次給藥前。⁶ 如下圖。黃體酮第4次給藥前的血藥谷濃度有一定的參考價(jià)值，地屈孕酮若首劑加倍則可在第2-3次給藥前予以監(jiān)測(cè)血藥谷濃度。

（2）藥物劑量變化后推薦監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)：參照首次給藥的監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)，并結(jié)合相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

（3）由于不同藥物達(dá)峰時(shí)間不同，故需根據(jù)藥物的達(dá)峰時(shí)間，在給藥后固定時(shí)間采血。

3、相關(guān)證據(jù)：前述觀點(diǎn)的相關(guān)證據(jù)支持

3.1內(nèi)源性脈沖式分泌對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果有影響

（1）在黃體中期，孕激素?cái)?shù)值24小時(shí)波動(dòng)非常大，最高時(shí)達(dá)到40ng/ml，最低時(shí)只有5ng/ml。⁷正常孕婦早孕期內(nèi)源性孕激素往往保持穩(wěn)定甚至有時(shí)會(huì)降低。⁸

（2）臨床研究中產(chǎn)生干擾實(shí)例：例如一項(xiàng)納入120例IUI患者對(duì)比不同孕激素黃體支持的RCT顯示，盡管地屈孕酮無法通過臨床常規(guī)試劑監(jiān)測(cè)，但在孕21天患者孕酮檢測(cè)結(jié)果顯示，地屈孕酮20mg/d組高于微?；S體酮200mg/組（30.7ng/mL vs. 20.6 ng/mL）。⁹

3.2關(guān)于藥物開展TDM的相關(guān)說明

目前臨床需開展TDM，主要是使用治療窗狹窄、治療指數(shù)低、毒性大、最低有效濃度與最低毒副反應(yīng)濃度接近的藥物，或者患者肝腎功能異常等會(huì)影響藥物代謝、排泄等情況。¹⁰ 而黃體酮不屬于此范圍。

3.3關(guān)于維持妊娠相關(guān)臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)的說明

臨床上對(duì)于大部分藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)為臨床結(jié)局，如癥狀緩解或終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，而非血藥濃度變化。也就是說，基于現(xiàn)有證據(jù)、醫(yī)療成本和患者咨詢時(shí)間成本的綜合考量，我們臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)以妊娠結(jié)局作為流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的主要干預(yù)目標(biāo)，而無需過度關(guān)注用藥后血清孕酮值上升這一中間指標(biāo)。¹¹

1.Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2141-2148.

2.陳婷, 梅義將. 治療藥物監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 世界臨床藥物, 2012, 33(6):380-383.

3.孫贇，劉平，葉虹，等.黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)[J].生殖與避孕,2015,35（1）:001-008.

4.陳子江, 林其德, 王謝桐,等. 孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2016, 51(7).

5.萬琪, 雷貞武. 孕激素防止流產(chǎn)值得關(guān)注的幾個(gè)問題[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科, 2017, 9(11):1-6.

6.Michelle A.. Clark, Richard Finkel, Jose A. Rey, Karen Whalen. Pharmacology[M], 5th edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. 2012.

7.Filicori M, Butler J P, Jr C W. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence for pulsatile progesterone secretion.[J]. Journal of Clinical Investigation, 1984, 73(4):1638-1647.

8.Schindler AE. First trimester endocrinology: consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure. Gynecol Endocrinol 2004; 18: 51–57.

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10.同2.

11.同5.

申明：

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