【摘要】子宮肉瘤約占所有子宮腫瘤3%～7%，平滑肌肉瘤是最常見的亞型，絕大多數(shù)平滑肌肉瘤高度惡性，預(yù)后差；低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和腺肉瘤生長緩慢，可長期存活，而高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮內(nèi)膜肉瘤惡性程度高，預(yù)后極差。腫瘤分期是子宮肉瘤最重要的獨(dú)立預(yù)后因素。
關(guān)鍵詞腺肉瘤; 癌肉瘤; 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤; FIGO癌癥報(bào)告; 子宮平滑肌肉瘤;未分化子宮內(nèi)膜肉瘤; 子宮肉瘤
1 前言
子宮肉瘤占所有女性生殖道惡性腫瘤的1％，占子宮惡性腫瘤的3％-7％，由于發(fā)病率低和組織病理學(xué)多樣性，對其高危因素及最佳治療缺乏共識。
子宮肉瘤最初分為癌肉瘤（惡性中胚葉混合瘤），占50%，平滑肌肉瘤（30%），子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（15%）和未分化肉瘤（5%）。雖然癌肉瘤被重新歸類為子宮內(nèi)膜癌，但較子宮內(nèi)膜癌惡性程度高，大多數(shù)子宮肉瘤的回顧性研究仍包括癌肉瘤，2014年世界衛(wèi)生組織將其歸于“混合上皮和間充質(zhì)腫瘤”單獨(dú)章節(jié)。
腫瘤分期是最重要的獨(dú)立預(yù)后因素。既往子宮肉瘤的分期按照1988年子宮內(nèi)膜癌分期標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)用性差，2009年提出了子宮肉瘤FIGO分期系統(tǒng)(表1)，將子宮肉瘤分為兩類：一類是子宮平滑肌肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESS），另一類是腺肉瘤；癌肉瘤現(xiàn)使用子宮內(nèi)膜癌分期系統(tǒng)。長期使用他莫昔芬使子宮肉瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍，也有輻射誘發(fā)肉瘤發(fā)生的病例報(bào)道。超聲和PET-CT檢查不能有效鑒別良惡性，有人建議使用差異加權(quán)磁共振成像（DWI）進(jìn)行腫瘤定位和特征掃描，但其作用未得到證實(shí)。
表1子宮內(nèi)瘤FIGO分期
分期
定義
（1）子宮平滑肌肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤
I期
腫瘤局限子宮體
IA
腫瘤
IB
腫瘤>5cm
II期
腫瘤侵及盆腔
IIA
附件受累
IIB
子宮外盆腔內(nèi)組織受累
III期
腫瘤侵及腹腔內(nèi)組織（不包括子宮腫瘤突入腹腔）
IIIA
一個(gè)病灶
IIIB
一個(gè)以上病灶
IIIC
盆腔淋巴結(jié)和（或）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
IV期
IVA
腫瘤侵及膀胱和（或）直腸
IVB
遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
（2）腺肉瘤
I期
腫瘤局限子宮體
IA
腫瘤局限于子宮內(nèi)膜或?qū)m頸內(nèi)膜，無肌層浸潤
IB
肌層浸潤≤1/2
IC
肌層浸潤>1/2
II期
腫瘤侵及盆腔
IIA
附件受累
IIB
子宮外盆腔內(nèi)組織受累
III期
腫瘤侵及腹腔內(nèi)組織（不包括子宮腫瘤突入腹腔）
IIIA
一個(gè)病灶
IIIB
一個(gè)以上病灶
IIIC
盆腔淋巴結(jié)和（或）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
IV期
IVA
腫瘤侵及膀胱和（或）直腸
IVB
遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
（3）癌肉瘤分期同子宮內(nèi)膜癌分期
2 子宮平滑肌肉瘤
2.1 臨床特征雖然子宮平滑肌肉瘤僅占子宮惡性腫瘤的1%-2%，但卻是最常見的肉瘤類型，每800例子宮平滑肌腫瘤中約有1例平滑肌肉瘤，多見于40歲以上女性，表現(xiàn)為異常子宮出血（56%）、腹部腫塊（54%）、或伴有腹痛（22%），由于癥狀與子宮平滑肌瘤相似，術(shù)前鑒別比較困難。未接受激素替代治療的絕經(jīng)后女性，如果肌瘤生長迅速，應(yīng)警惕肉瘤。
2.2 病理學(xué)特征平滑肌肉瘤多為單發(fā)腫瘤，體積巨大，平均直徑為10cm（＜5cm者僅占25%）；切面柔軟隆起，呈魚肉狀，伴出血壞死，缺乏典型渦輪狀結(jié)構(gòu)。鏡下表現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞大小不一，核異型性明顯，有絲分裂活躍，＞15 /10HPF。上皮樣和粘液樣平滑肌肉瘤比較罕見，與常見的梭形細(xì)胞平滑肌肉瘤的病理特征不同，鏡下識別困難，腫瘤細(xì)胞核輕度異型，核分裂相
需要鑒別具有不同組織學(xué)特征、不尋常生長模式、以及非典型平滑肌腫瘤（即不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤 STUMPs）。挪威一項(xiàng)基于人群的子宮肉瘤研究結(jié)果顯示：根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，356例最初歸類為平滑肌肉瘤患者，259例（73％）最終確診，97例（27％）為平滑肌瘤的變異，經(jīng)復(fù)查和重新分類后被排除。
類似惡性腫瘤的平滑肌瘤變性
有絲分裂活躍的平滑肌瘤
細(xì)胞平滑肌瘤
出血性平滑肌瘤和激素誘導(dǎo)的改變
具有奇異核的非平滑肌瘤（非典型性平滑肌瘤）
粘液樣平滑肌瘤
上皮樣平滑肌瘤
平滑肌瘤伴有大量淋巴細(xì)胞浸潤
平滑肌增殖伴異常生長模式
播散性腹膜平滑肌瘤病
良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤
靜脈內(nèi)平滑肌瘤病
淋巴管平滑肌瘤病
非典型平滑肌腫瘤（不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤 STUMP）
典型的平滑肌瘤中腫瘤細(xì)胞壞死
壞死≥10/10HPFs，或標(biāo)記為非典型性
標(biāo)記彌散性或局灶性非典型，邊緣有絲分裂計(jì)數(shù)
壞死難以分類
2.3 免疫組化和分子生物學(xué)平滑肌肉瘤通常表達(dá)平滑肌標(biāo)志物，如：結(jié)蛋白（desmin）、h-caldesmon、平滑肌肌動(dòng)蛋白和組蛋白去乙?；?（HDCA8），這些標(biāo)記物在上皮樣和粘液樣平滑肌肉瘤可能低表達(dá)。此外，平滑肌肉瘤還表達(dá)子宮內(nèi)膜間質(zhì)分化標(biāo)志物（CD10）和上皮標(biāo)志物角蛋白（keratin）、EMA，30％-40％ER、PR和雄激素受體陽性，部分表達(dá)c-KIT，但未發(fā)現(xiàn)c-KIT突變。研究證明Ki67、p16在子宮平滑肌肉瘤中高表達(dá)，是鑒別平滑肌腫瘤良惡性的輔助標(biāo)記。
絕大多數(shù)子宮平滑肌肉瘤都是散發(fā)病例，生殖系富馬酸水合酶突變的患者發(fā)生子宮腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加?？傮w而言，子宮平滑肌肉瘤是一種遺傳不穩(wěn)定腫瘤，表現(xiàn)出復(fù)雜的染色體結(jié)構(gòu)異常和基因調(diào)控的高度紊亂，可能是多種遺傳缺陷積累的最終狀態(tài)。
2.4 預(yù)后 根據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使平滑肌肉瘤局限于子宮，預(yù)后也很差，復(fù)發(fā)率從53%~71%不等，其中40%首發(fā)肺轉(zhuǎn)移，13%首發(fā)盆腔轉(zhuǎn)移，總體5年生存率15％~25％不等，中位生存期僅為10個(gè)月。在挪威的一項(xiàng)研究中，148例I期子宮平滑肌肉瘤患者5年生存率為51％，II期為25％（1988年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)），骨盆外擴(kuò)散的患者均在5年內(nèi)死亡。
生存與年齡、臨床分期、腫瘤大小、邊界類型（壓迫性與浸潤性）、壞死、有絲分裂指數(shù)、核異型性、血管侵犯的關(guān)系，各研究結(jié)論不一。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是預(yù)后主要決定因素：8例腫瘤直徑＜5cm患者均存活，其余＞5cm患者全部死亡。另有一項(xiàng)研究包括208例患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤的分級和分期是獨(dú)立預(yù)后因子；來自挪威的研究包括245例I期平滑肌肉瘤患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和有絲分裂指數(shù)是重要的預(yù)后因素；另外p53、p16、Ki67和Bcl-2也用于判斷預(yù)后，其價(jià)值尚不清楚。新近的研究顯示：聯(lián)合腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)、Ki67和Bcl-2蛋白表達(dá)將平滑肌肉瘤進(jìn)行分組，直徑≧10cm、≧20/10HPF、Ki67指數(shù)≧10%、Bcl-2表達(dá)陰性的平滑肌肉瘤預(yù)后較差。
2.5 治療 治療包括經(jīng)腹全子宮切除術(shù)和腫瘤減滅術(shù)（如果子宮外存在腫瘤），由于轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)較少，卵巢切除和淋巴結(jié)清掃仍有爭議。絕經(jīng)前早期平滑肌肉瘤患者可考慮保留卵巢，有兩項(xiàng)研究報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為6.6%和11%，淋巴結(jié)陽性患者5年腫瘤特異性生存率為26%，淋巴結(jié)陰性者為64.2%（P
3.非典型平滑肌腫瘤
子宮平滑肌腫瘤有一些不良組織學(xué)特征（即壞死，核異型或有絲分裂），但不符合平滑肌肉瘤的所有診斷標(biāo)準(zhǔn)，歸于非典型平滑肌腫瘤（STUMP），但該診斷盡量少用，大多數(shù)STUMP預(yù)后良好，術(shù)后嚴(yán)密隨訪。
4 子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤
占所有子宮腫瘤的比例不到1％，卻是第二位常見子宮間充質(zhì)腫瘤，根據(jù)腫瘤邊緣的類型分為良性和惡性：界限清楚的是良性間質(zhì)結(jié)節(jié)，子宮肌層浸潤和淋巴脈管間隙浸潤的則是肉瘤。根據(jù)最新WHO分類分為以下三類：低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮內(nèi)膜肉瘤。
4.1 低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤多發(fā)生于40～55歲女性，半數(shù)以上為絕經(jīng)前婦女，有些病例見于多囊卵巢綜合征患者、有雌激素或他莫昔芬治療史的女性。臨床表現(xiàn)為：異常子宮出血、盆腔疼痛和痛經(jīng)，多達(dá)25%患者沒有癥狀，三分之一患者有盆腔擴(kuò)散，卵巢轉(zhuǎn)移最常見。
鏡下特征：腫瘤由良好分化的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞組成，輕微核異型，并侵入肌層內(nèi)淋巴脈管間隙，腫瘤細(xì)胞壞死少見。腫瘤細(xì)胞CD10表達(dá)強(qiáng)陽性，平滑肌肌動(dòng)蛋白、雌激素受體、孕激素受體、雄激素受體和WT-1通常表達(dá)陽性，β-連環(huán)蛋白陽性率高達(dá)40%，結(jié)蛋白陽性率較低，僅30%，H-CalDeMon和HDAC8表達(dá)呈陰性。最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常是染色體7和17t(7;17)(p15;q21)]的重復(fù)易位，導(dǎo)致JAZF1和SUZ12之間的融合，可通過原位雜交和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測融合蛋白的表達(dá)。
低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是一種惰性腫瘤，預(yù)后良好。腫瘤的特征是延遲復(fù)發(fā)，因此，即使是Ⅰ期患者，也需長期隨訪；1/3患者發(fā)生復(fù)發(fā)，最常見于盆腔和腹部，肺部和陰道較少見；分期是腫瘤獨(dú)立預(yù)后因素，Ⅰ期和Ⅱ期患者5年生存率為90%，III期和IV期則為50%。
治療主要是子宮和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，研究證明保留卵巢者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)100%，淋巴結(jié)清掃術(shù)似乎沒有效果；通常對激素治療有反應(yīng)，可應(yīng)用高效孕激素或芳香酶抑制劑，或輔助放療，不支持治療雌激素替代。
4.2 高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤腫瘤特征介于低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化肉瘤之間，發(fā)病年齡從28歲~67歲不等（中位50歲），表現(xiàn)為：異常陰道出血，子宮增大或盆腔腫塊。
腫瘤可表現(xiàn)為腔內(nèi)息肉樣或附壁包塊，直徑達(dá)9cm（中位7.5cm），確診時(shí)即發(fā)生宮外擴(kuò)散，切面呈魚肉狀，伴大面積壞死和出血。鏡下主要表現(xiàn)為高級別圓柱狀細(xì)胞，有時(shí)可見低級別梭形細(xì)胞，有絲分裂極其活躍，核分裂相＞10/10 HPF，壞死常見。通常細(xì)胞周期蛋白D1高表達(dá)（>70％細(xì)胞核），CD10、雌孕激素受體表達(dá)陰性，c-Kit陽性，DOG1表達(dá)陰性。由于t（10; 17）（q22; p13）異常，通常包含YWHAE-FAM22基因融合。
預(yù)后介于低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮內(nèi)膜肉瘤之間。與低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤相比，高級別患者復(fù)發(fā)早且頻繁（通常＜1年），預(yù)后極差；晚期或復(fù)發(fā)患者應(yīng)接受聯(lián)合放化療。
4.3 未分化子宮內(nèi)膜肉瘤該類型罕見，多見于絕經(jīng)后婦女(中位年齡為60歲)，絕經(jīng)后出血或子宮外擴(kuò)散為主要表現(xiàn)，約60%的患者屬于晚期。其病理特征為：子宮肌層浸潤、重度核異型、有絲分裂活躍、和/或腫瘤細(xì)胞壞死、缺乏典型平滑肌或子宮內(nèi)膜間質(zhì)分化，組織學(xué)表現(xiàn)更像癌肉瘤的間質(zhì)成分。另外，CD10陽性，雌孕激素受體弱陽性或陰性。未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是一種高度侵襲性腫瘤，預(yù)后極差（生存期＜2年），患者應(yīng)接受子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和輔助放療和/或化療。
5.腺肉瘤
苗勒氏腺肉瘤是一種低度惡性潛能的混合瘤，表現(xiàn)為良性腺上皮和低級別肉瘤的混雜，通常為子宮內(nèi)膜間質(zhì)型。占所有子宮肉瘤的5%~10%，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女（平均58歲），也可發(fā)生在青少年和育齡期婦女（30%）。大多數(shù)腺肉瘤起源于子宮內(nèi)膜，位于子宮下段，發(fā)生于宮頸內(nèi)膜（5%-10%）和子宮外部位者較少見。
腺肉瘤一般為5-6cm的息肉樣瘤（1-20cm），充滿宮腔，切面呈魚肉狀，出血和壞死多見，更容易侵入子宮肌層。鏡下可見：分化良好的腫瘤僅表現(xiàn)為輕度核異型，間質(zhì)成分少或無有絲分裂，基質(zhì)集中在腺體周圍，形成腺體周圍套袖，套袖結(jié)構(gòu)有助于良惡性的鑒別；10%-15%的病例可發(fā)現(xiàn)異源間質(zhì)細(xì)胞，通常為橫紋肌肉瘤。5年內(nèi)復(fù)發(fā)者陰道或盆腔約占25%-30%，大約15％的病例有肌層浸潤，但深浸潤者僅5％；8%-54%的子宮腺肉瘤為純?nèi)饬?，高度惡性且無腺體成分，至少占腫瘤的25%。與典型的腺肉瘤相比，Ki-67和P53表達(dá)更強(qiáng)，CD10和PR的表達(dá)卻正好相反。
腺肉瘤的預(yù)后比癌肉瘤要好，大約25%的患者最終死于腫瘤，復(fù)發(fā)通常來源于間充質(zhì)成分，5%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大多由純?nèi)饬觯?0%）組成。治療是全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。
6.癌肉瘤
也稱為“惡性苗勒管混合瘤”，上皮和間充質(zhì)成分相互獨(dú)立，又混合在一起，患者平均年齡為70歲（范圍40-90歲），通常表現(xiàn)為陰道出血，另一個(gè)特征為息肉狀腫塊，可脫至宮頸口。約2/3的病例中上皮成分為漿液性或高級別癌，子宮內(nèi)膜樣癌成分約占1/3，在最近的研究中，癌成分10%為FIGO1級，10%為2級，80%為3級，幾乎所有的癌肉瘤都是高級別肉瘤，同源成分通常為梭形細(xì)胞肉瘤，沒有明顯分化，類似纖維肉瘤或多形性肉瘤，異源成分大多為由惡性軟骨或骨骼肌組成的多形性橫紋肌肉瘤或胚胎性橫紋肌肉瘤。
癌肉瘤是高度侵襲性的腫瘤，比子宮內(nèi)膜癌更具侵襲性，5年總生存率為30%左右，I期患者大約為50%。由于腫瘤惡性程度高，即使早期患者也應(yīng)常規(guī)輔助全身化療，可采用異環(huán)磷酰胺、紫杉醇和鉑類藥物進(jìn)行組合，輔助放療也常用。
對于癌肉瘤，手術(shù)病理分期是最重要的預(yù)后指標(biāo)，另有研究發(fā)現(xiàn)異源成分是 I期患者預(yù)后不良的因素，其他因素還包括：癌和肉瘤成分的組織學(xué)分級、肉瘤成分的百分比、肌層浸潤深度和淋巴管脈管間隙浸潤等。
6.1 癌肉瘤治療腫瘤擴(kuò)散模式與高級別子宮內(nèi)膜癌相似，早期腫瘤的初次手術(shù)包括子宮切除、雙側(cè)輸卵管卵巢切除和盆腔淋巴結(jié)清掃，也有學(xué)者提倡大網(wǎng)膜切除術(shù)。全面的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是手術(shù)的目的，與總體生存獲益相關(guān)。
聯(lián)合化療似乎比全身放療效果好，復(fù)發(fā)率更低。但癌肉瘤患者往往是老年人，并發(fā)癥較多，理想藥物的研發(fā)迫在眉睫。GOG 261研究旨在比較晚期或復(fù)發(fā)性癌肉瘤患者異環(huán)磷酰胺/紫杉醇與卡鉑/紫杉醇聯(lián)合化療的效果，期待結(jié)果發(fā)布。放射治療僅適用于控制盆腔疾病。
6.2 肉瘤隨訪隨訪應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)確定，應(yīng)注意排除肺轉(zhuǎn)移，肺部早期病變往往沒有癥狀，但可通過手術(shù)切除。低級別癌肉瘤患者在最初的3-5年內(nèi)每4-6個(gè)月隨訪一次，其后每年隨訪一次；高級別患者在最初2-3年內(nèi)每3-4個(gè)月隨訪一次，接下來的2-3年內(nèi)每年隨訪兩次，其后每年隨訪一次。
