病例介紹
主訴
發(fā)熱、乏力、皮膚瘀斑3周，伴牙齦出血2天。
現(xiàn)病史
患者3周前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為37.5℃，伴乏力，活動后心慌，皮膚散在瘀斑，同時伴有腹部疼痛、腹瀉，無鼻出血及牙齦出血，無頭痛、惡心、嘔吐，無咳嗽、咳痰、咯血，無尿頻、尿急、尿痛，無骨關(guān)節(jié)疼痛，自服布洛芬后體溫正常，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用中藥（具體不詳）治療，效果欠佳。1周前上述癥狀加重，未行診治，2天前無明顯誘因出現(xiàn)牙齦出血，可自止，外院血常規(guī)示“三系”減少，遂就診于我院門診，血常規(guī)示“三系”減少，門診以“全血細(xì)胞減少原因待查”收入血液科病房。自發(fā)病以來，患者神志清，精神可，食欲欠佳，睡眠可，二便無異常，體重?zé)o明顯下降。
既往史
既往體健，否認(rèn)乙肝及其他傳染病史，無高血壓、糖尿病病史，無食物過敏史，無藥物過敏史，預(yù)防接種隨當(dāng)?shù)亍?/p>
家族史
父母體健，否認(rèn)家族中有腫瘤病史、傳染病史及遺傳病史。
個人史
生于原籍，無外地久居史及疫區(qū)居住史，無煙酒不良嗜好。無特殊化學(xué)物品、放射線接觸史。
月經(jīng)、婚育史
月經(jīng)初潮15歲，月經(jīng)周期為35天，經(jīng)期為5～6天，末次月經(jīng)日期：2010年11月6日，平素月經(jīng)正常。未婚。
過敏史
否認(rèn)食物、藥物過敏史。
【體格檢查】
一般狀況：青年女性，發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志清楚，精神可，自主體位，查體合作。
生命體征：T 37﹒2℃；P 76次／分；R 19次／分；BP 100／60mmHg；
身高175c m；體重74.5kg；體表面積1.89 m2。
皮膚：貧血貌，全身皮膚散在瘀斑，黏膜無黃染及出血點(diǎn)。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。
五官：頭顱無畸形，眼瞼無水腫，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大形圓，直徑約3mm，對光反射靈敏。耳無膿性分泌物。鼻通氣良好?？谇粺o特殊氣味，牙齦無滲血，口腔黏膜無潰瘍，咽部充血，雙側(cè)扁桃體未見腫大，伸舌居中。
頸部：頸部對稱，無頸靜脈怒張及頸動脈異常搏動，頸軟，氣管居中，甲狀腺未捫及腫大。
胸部：胸廓無畸形，兩側(cè)呼吸動度對稱，節(jié)律規(guī)則，胸骨壓痛（－），未觸及胸膜摩擦感，叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。
心臟：心前區(qū)無隆起，心臟沖動不彌散，心界無擴(kuò)大，心音有力，心率76次／分，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。周圍血管征無異常。
腹部：腹平軟，無胃腸型、蠕動波及腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。
四肢：脊柱、四肢無畸形，運(yùn)動無障礙，關(guān)節(jié)無紅腫，無杵狀指（趾），雙下肢無水腫。
神經(jīng)系統(tǒng)：四肢肌力、肌張力正常，腹壁反射、膝腱反射正常，巴賓斯基征、腦膜刺激征陰性。
【輔助檢查】
入院前血常規(guī)：WBC 1﹒25 ×109／L；N 0﹒33 ×109／L；RBC 1﹒84 ×1012／L；HGB 65﹒2g／L；PLT 10 ×109／L。
【入院診斷】
全血細(xì)胞減少原因待診
【診療經(jīng)過】
入院后完善相關(guān)輔助檢查、行骨髓穿刺，給予抗感染、止血、輸紅細(xì)胞和血小板等對癥治療。
NS 100ml ＋頭孢唑肟鈉2.0g ivdrip bid
依替米星0.1g ivdrip bid
5%GS 100ml ＋酚磺乙胺2.0g ＋維生素C 3﹒0g ivdrip qd
制霉菌素漱口液漱口prn
入院第3天，骨髓穿刺結(jié)果示：急性早幼粒細(xì)胞白血病。排除化療禁忌后，開始化療，給予ATRA 聯(lián)合三氧化二砷（ATO）誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)治療過程中給予抗菌藥物防治感染，給予止吐、保肝、水化、堿化、防治尿酸性腎病（別嘌醇）、抑酸劑等治療措施防治相應(yīng)臟器功能的損傷。主要治療藥物如下：
ATRA 10mg tid
NS 500ml ＋亞砷酸10mg ivdrip qd
NS 250ml ＋復(fù)方甘草酸苷100mg ivdrip qd
5%GS 250ml ＋還原型谷胱甘肽1.8g ivdrip qd
碳酸氫鈉1.0g tid
別嘌醇0.1g tid
誘導(dǎo)治療開始后白細(xì)胞呈進(jìn)行性增高，第7天加用1次細(xì)胞毒藥物：
5%GS 100ml ＋柔紅霉素40mg ivdrip
格拉司瓊3mg ivdrip
化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療。誘導(dǎo)治療30天復(fù)查骨髓示完全緩解。擇期行緩解后鞏固治療。
【出院診斷】
急性早幼粒細(xì)胞白血?。–R）
病例特點(diǎn)與診斷要點(diǎn)
1﹒青年女性，發(fā)熱、乏力、皮膚瘀斑3周，牙齦出血2天。
2﹒查體 T 37﹒2℃，心率、血壓、脈搏正常，貧血貌，全身皮膚散在瘀斑，黏膜無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨壓痛（－），心、肺（－）。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
3﹒輔助檢查
（1）血常規(guī)：WBC 1﹒25 ×109／L；N 0﹒33 ×109／L；RBC 1﹒84 ×1012／L；HGB 65﹒2g／L；PLT 10 ×109／L。
（2）骨髓穿刺活檢：特征：粒系異常增生，早幼粒細(xì)胞占0.95，紅系均受抑，全片見巨核細(xì)胞1個，PLT 少見。組化染色：POX 強(qiáng)陽性，臨床診斷：急性早幼粒細(xì)胞白血病‐M3a。
4﹒危險性分級 中危。
用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)
【用藥分析】
患者入院后，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及骨髓象，急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）診斷明確，治療給予維A 酸誘導(dǎo)分化、亞砷酸誘導(dǎo)凋亡治療，根據(jù)治療過程中白細(xì)胞數(shù)量變化加用一次細(xì)胞毒藥物（柔紅霉素）；同時給予抗菌藥物防治感染，給予止吐、保肝、水化、堿化、防治尿酸腎病（別嘌醇）等治療措施防治相應(yīng)臟器功能的損傷。具體用藥分析如下：
1﹒誘導(dǎo)治療
抗白血病治療的第一階段是誘導(dǎo)緩解治療，目標(biāo)是使患者迅速獲得完全緩解（CR），除了FAB‐M3［急性早幼粒細(xì)胞白血病APL，t（15；17），RARa／PML］外，所有類型的A ML 均用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。APL 具有獨(dú)特的臨床特征，這類白血病細(xì)胞的顆粒中含有髓過氧化物酶和凝血酶原物質(zhì)，這些顆粒釋放能引起彌散性血管內(nèi)凝血和出血等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可出現(xiàn)于診斷時，也可出現(xiàn)在治療過程中。急性早幼粒細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)緩解，采用全反式維A 酸（ATRA）聯(lián)合砷劑，酌情可加小劑量蒽環(huán)類或羥基脲為基礎(chǔ)的治療。APL 患者采用ATRA 25～45mg／（m2·d）口服治療直至緩解。ATRA 可誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞分化和成熟，其臨床治療APL 的完全緩解率約為90%。在ATRA 治療后，一系列的骨髓檢查表明ATRA 能誘導(dǎo)分化而無骨髓增生減低等副作用。目前的證據(jù)支持聯(lián)合ATRA 和標(biāo)準(zhǔn)化療方案誘導(dǎo)APL 緩解，ATRA ＋化療的CR 率為70%～95%。ATRA 在化療前4天開始使用。緩解后治療至少包括兩次以蒽環(huán)類藥為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行鞏固治療。采用中等劑量ATRA 維持治療能夠降低復(fù)發(fā)率。也可將砷劑作為一線藥物。已經(jīng)證實(shí)AT O 可以用于治療APL患者。最近的臨床研究顯示ATO 對ATRA 治療無效的APL 仍然可獲得良好的效果，完全緩解率達(dá)85%。砷劑小劑量能誘導(dǎo)APL 白血病細(xì)胞分化，大劑量則誘導(dǎo)其凋亡。成人用0.1%亞砷酸注射液10ml 稀釋于5%GS 或NS 250～500ml 中靜滴3～4小時，每日1次，4周為一療程，每療程可間隔5～7天，亦可繼續(xù)連用，連用2個月未CR 者停藥。
2﹒感染防治
白血病患者常伴有粒細(xì)胞減少。化療前準(zhǔn)備、化療中及化療后，建議對發(fā)熱患者立即進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)并使用抗菌藥物，可選用頭孢類（或青霉素類）±氨基糖苷類抗炎治療，治療3天后發(fā)熱不緩解者，可考慮更換碳青霉烯類、糖肽類和（或）抗真菌治療；有明確臟器感染者應(yīng)根據(jù)感染部位及病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選用相應(yīng)抗菌藥物。特別在化療后粒細(xì)胞缺乏癥將持續(xù)相當(dāng)長時間，在此期間，患者宜住層流病房或消毒隔離病房。G‐CSF 可縮短粒缺期，用于ALL，老年、強(qiáng)化療或伴感染的A ML。
3﹒防治高尿酸血癥腎病
由于白血病細(xì)胞大量破壞，特別在化療時更甚，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起阻塞而發(fā)生高尿酸血癥腎病。因此應(yīng)鼓勵患者多飲水。最好24小時持續(xù)靜脈補(bǔ)液。使每小時尿量大于150ml／m2并保持堿性尿。在化療同時給予別嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少數(shù)患者對別嘌醇會出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過敏，應(yīng)予注意。當(dāng)患者出現(xiàn)少尿和無尿時，應(yīng)按急性腎衰竭處理。
4﹒對癥支持治療
白血病系嚴(yán)重消耗性疾病，特別是化療／放療的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊亂。應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，給患者高蛋白、高熱量、易消化食物，必要時經(jīng)靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)。
【藥學(xué)監(jiān)護(hù)項目】
1﹒維A 酸綜合征 ATRA 治療雖能夠避免致命的骨髓抑制，但也能產(chǎn)生明顯的毒性，包括維A 酸綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、呼吸窘迫、肺浸潤、胸水或心包積液、低血壓和急性腎功能衰竭。如果出現(xiàn)了維A 酸綜合征，應(yīng)當(dāng)給予皮質(zhì)激素治療（地塞米松10 mg，每日2次，至少3天）。對于ATRA 和化療聯(lián)合治療的患者，如果患者接受ATRA 治療已超過20天、出現(xiàn)致命性的或出現(xiàn)了用地塞米松治療沒有改善的維A 酸綜合征，應(yīng)當(dāng)停用維A 酸。在開始進(jìn)行維A酸治療后，出現(xiàn)高的白細(xì)胞計數(shù)或是白細(xì)胞計數(shù)快速增加，則發(fā)生維A 酸綜合征的可能性增加。建議對白細(xì)胞計數(shù)和臨床體征進(jìn)行密切監(jiān)測。有報道，用AT O 治療的APL 患者會出現(xiàn)維A 酸綜合征的癥狀和體征，說明維A 酸綜合征不是用維A 酸治療的特異反應(yīng)，可能叫APL 綜合征更合適。監(jiān)測和治療ATO引起的維A 酸綜合征的方法一致。聯(lián)合化療可減少維A 酸綜合征發(fā)生的可能性。盡管在誘導(dǎo)治療期間有死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥的危險，APL 患者無病生存率仍顯著高于其他類型A ML 白血病患者。大于75%的接受以ATRA 為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)和維持治療的患者，在診斷后3～5年仍存活。
2﹒血象及凝血指標(biāo) 初始治療的APL 治療前3周病情較重，可因嚴(yán)重感染出血危及生命，注意監(jiān)測血常規(guī)及凝血系列。APL 常伴有原發(fā)纖溶亢進(jìn)，合并出血者除服用ATRA 外，還需抗纖溶治療、補(bǔ)充凝血因子和血小板。如有彌散性血管內(nèi)凝血，可酌情應(yīng)用小劑量肝素。用ATO 治療也會出現(xiàn)凝血功能異常，高白細(xì)胞血癥，需要仔細(xì)監(jiān)測。
3﹒心功能監(jiān)測 在使用柔紅霉素化療前應(yīng)測定心臟功能（包括心電圖、超聲心動圖、血清酶學(xué)），有條件時可監(jiān)測左室射血分?jǐn)?shù)（L VEF）和PEP／L VEF 比值?；熤屑盎熀髴?yīng)密切監(jiān)測血象，定期做肝、腎功能檢查。研究證實(shí)右丙亞胺用于減輕蒽環(huán)類抗生素化療引起的心臟毒性，但對剛開始使用蒽環(huán)類藥物的患者，不推薦使用。少數(shù)患者應(yīng)用ATO 時出現(xiàn)QT 間期延長，需要心電監(jiān)護(hù)。
4﹒肝功能監(jiān)測ATO 用藥過程中患者AST 及ALT 可輕度增高，該患者已加用谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷保肝治療，關(guān)注肝功情況。
5﹒腎功能監(jiān)測 在腎損傷患者中應(yīng)慎用三氧化二砷，因為腎排泄是砷消除的主要途徑。三氧化二砷中毒可用二巰丙醇等藥物解救。
6﹒ATRA 還可引起口唇、直腸和皮膚干燥，脫發(fā)，皮疹，眼瞼結(jié)締組織炎，角膜潰瘍，肌無力，指甲改變，抑郁，轉(zhuǎn)氨酶升高和高膽固醇血癥。用ATO 治療也會出現(xiàn)神經(jīng)疾病、惡心、嘔吐、咳嗽、頭痛、皮疹、低鉀血癥和高血糖，需要密切監(jiān)測。
7﹒給藥說明 雖然連續(xù)使用維A 酸可維持療效，但一般認(rèn)為這樣可能會導(dǎo)致耐受。三氧化二砷用藥期間，應(yīng)避免使用含硒藥品及食用含硒食品。柔紅霉素不宜靜脈滴注，僅能靜脈注射。注射時避免藥液外漏或接觸皮膚。如注射局部有紅腫、疼痛或藥液外漏，應(yīng)立即停止使用，并采取冷敷等措施。臨用前，予0.9%氯化鈉注射液5～10ml 溶解本藥后，再加入0.9%氯化鈉注射液稀釋，配制成濃度為2～5mg／ml 的藥液使用。為避免嚴(yán)重心臟損害，柔紅霉素總累積量不宜超過450～550mg／m2。
思考題
簡述分化綜合征的特點(diǎn)及治療。
分化綜合征為用全反式維A 酸或亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病過程中發(fā)生，為過度系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。
（1）特點(diǎn)：用藥2周內(nèi)發(fā)病，白細(xì)胞數(shù)高者易發(fā)生；發(fā)熱、咳嗽、胸悶、呼吸困難、水腫；少尿、腎衰竭。呼吸窘迫、無名熱、體重增加、間質(zhì)性肺浸潤、胸腔及心包積液、低血壓、急性腎衰竭等7 項中≥3 項即可診為分化綜合征。高白細(xì)胞、肺水腫、全身水腫、頭痛、骨痛可支持分化綜合征。
（2）治療：停用相關(guān)藥物。地塞米松20mg／d，至恢復(fù)。地塞米松可抑制肺泡上皮分泌化學(xué)因子，不能抑制早幼粒細(xì)胞分泌化學(xué)因子，為此，及時診斷，早用地塞米松療效好。當(dāng)分化綜合征充分發(fā)展時，療效差。
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