精準(zhǔn)腎臟替代治療
常德市第一中醫(yī)醫(yī)院ICU 鄧彪
重癥行者翻譯組
綜述目的
本文回顧了目前支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在重癥患者急性腎臟替代治療（RRT）中的應(yīng)用證據(jù)，重點關(guān)注時間、溶質(zhì)控制、抗凝和技術(shù)革新。
近期研究發(fā)現(xiàn)
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最適用于危重患者RRT的時機。由于最近的隨機對照試驗未能就何時啟動急性RRT提供共識，啟動急性RRT的決定應(yīng)基于患者個體的臨床特征(例如疾病的嚴(yán)重程度、臨床參數(shù)的演變)和后勤考慮(例如組織實施問題，機器和一次性用品的供應(yīng)情況)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的另一個可提供的是動態(tài)透析劑量，因為患者可能需要不同的透析劑量，這取決于患者個體因素和臨床過程。盡管推薦使用枸櫞酸局部抗凝（RCA）作為連續(xù)性RRT的一線抗凝治療，但應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況對RCA方案進(jìn)行修改并考慮其他抗凝方式。最后，RRT技術(shù)的發(fā)展通過提高機器精度、連接到電子病歷和自動減少停機時間，提高了透析傳輸?shù)木_度。
總結(jié)
RRT已成為危重病人的一種復(fù)雜的治療方法，可以根據(jù)不同的臨床需求精確定制處方。
關(guān)鍵點
●精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最適用于很多方面急性RRT實施。
●最近的隨機對照試驗未能就何時啟動急性RRT提供共識，啟動急性RRT的決定應(yīng)基于患者個體的臨床特征(例如疾病的嚴(yán)重程度、臨床參數(shù)的演變)和后勤考慮(例如組織實施問題，機器和一次性用品的供應(yīng)情況)。
●精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的另一個可提供的是動態(tài)透析劑量，因為患者可能需要不同的透析劑量，這取決于患者個體因素和臨床過程。
●抗凝可適應(yīng)多種情況：局部枸櫞酸鹽方案和其他抗凝劑可根據(jù)許多患者的臨床情況（例如出血風(fēng)險、、鈣濃度變化）進(jìn)行個體化。
●RRT技術(shù)的發(fā)展提高了精度
在透析過程中，通過提高機器精度，連接到電子病歷和自動減少停機時間。
引言
持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)仍然是危重患者嚴(yán)重急性腎損傷(AKI)的基石治療。評估腎臟替代治療(RRT) 實踐的不同方面的研究，包括起始時間、劑量、方式和抗凝， 形成了一系列標(biāo)準(zhǔn)實踐的共識指南。但是，RRT和CRRT的實踐仍然是多種多樣的，并且這些指南并未建議如何最好地使RRT適應(yīng)個體患者的需求?？紤]到危重病人的異質(zhì)性及其動態(tài)改變，個性化的RRT處方可能更合適。新的RRT技術(shù)允許通過使用反饋系統(tǒng)來個性化處方，以幫助臨床判斷，并提供良好的耐受性和準(zhǔn)確的RRT。本篇綜述探討了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代RRT啟動的時機、溶質(zhì)控制、抗凝和技術(shù)的應(yīng)用。
病人和時機的選擇
按照慣例，RRT用于急性治療AKI危及生命的并發(fā)癥，包括嚴(yán)重的高鉀血癥，代謝性酸中毒，容量超負(fù)荷，明顯尿毒癥表現(xiàn)和可透析的中毒。除了這些適應(yīng)癥，在沒有危及生命或緊急并發(fā)癥的AKI的危重患者中啟動RRT的最佳時間是非常有爭議的。從理論上講，早期啟動可以盡早控制尿毒癥毒素、體液平衡和代謝異常，但這是以不必要的RRT為代價的。相反，延遲啟動可能會使患者直接面臨急性腎損害的危害，但在某些患者中可能可以實現(xiàn)自主腎功能恢復(fù)和避免RRT。
迄今為止，四項關(guān)于RRT時機的大型隨機對照試驗(AKIKI 、 ELAIN 、 IDEAL-ICU 和STARRT-AKI)和最近對1800例患者的患者水平Meta分析顯示，使用AKI分期標(biāo)準(zhǔn)來確定時機的早期或延遲啟動之間的死亡率沒有顯著性差異。這些研究的結(jié)論是，延遲RRT策略具有良好的耐受性，可以減少RRT的使用并節(jié)省醫(yī)療資源。此外，基于性別、年齡、順序器官衰竭評估（SOFA）評分、膿毒癥狀態(tài)、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和慢性腎臟病的亞組之間的死亡率沒有發(fā)現(xiàn)差異。然而，早期啟動RRT可能有利于需要早期液體控制的患者，如燒傷、術(shù)后、心源性休克或液體超負(fù)荷患者。此外，應(yīng)考慮早期和延遲RRT策略對長期患者預(yù)后的影響，因為在ELAIN研究中，患者的1年隨訪顯示早期RRT組發(fā)生主要不良腎臟事件的風(fēng)險（持續(xù)腎功能障礙、透析依賴和死亡率的綜合結(jié)果）明顯降低。STARRT-AKI (NCT-02568722)是迄今為止針對RRT時機的最大的跨國試驗，目前已完成了3000名患者的登記，并證實將RRT啟動時間提前25小時對死亡率沒有影響。有趣的是，根據(jù)這項研究，加速策略組的生存者在標(biāo)準(zhǔn)時間上對RRT的依賴性顯著提高（10.4比6%）。這項研究由于樣本量最大，收集到的信息量巨大，在未來幾年內(nèi)肯定會提供更多關(guān)于許多二次分析的信息（如兩組未接受RRT的患者的結(jié)果，不良事件的數(shù)量和類型，不同適應(yīng)癥之間的時間效益）。接下來的研究(目前的知識空白)將可能集中于臨床風(fēng)險預(yù)測的更精確，急性腎損傷的液體管理策略，更好地理解是否存在急性腎損傷未治療的危險，以及探討兒科急性腎損傷中的這些問題。
在AKIKI和STARRT試驗中，延遲組約有一半的患者腎臟可自行恢復(fù)。與需要RRT的延遲組患者（61.8%）相比，從不需要RRT的患者死亡率最低（37.1%）。在IDEAL-ICU 研究中，28%的延遲組患者有自發(fā)腎恢復(fù)，這表明AKI分期不能單獨用于決定RRT的啟動。一些生物標(biāo)志物，如血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(NGAL) 和速尿應(yīng)激試驗(FST)，已被用于風(fēng)險分層，并可納入決策過程。利用現(xiàn)有的生物標(biāo)志物或功能測試可以潛在地區(qū)分高風(fēng)險患者使臨床醫(yī)生能夠密切監(jiān)測患者，并允許在出現(xiàn)緊急指征時迅速實行RRT。
當(dāng)代謝和液體需求超過腎臟的排泄能力，導(dǎo)致需求和能力不匹配時，也應(yīng)考慮RRT啟動。對腎功能的需求包括非腎臟合并癥、急性疾病的嚴(yán)重程度以及溶質(zhì)和液體負(fù)擔(dān)(如尿素、肌紅蛋白、氨)。腎臟生產(chǎn)能力代表內(nèi)源性腎功能。當(dāng)代謝和液體需求超過腎臟的代謝能力時，應(yīng)考慮用RRT來 '卸載 '應(yīng)激和/或受損的腎臟。需求容量不匹配是動態(tài)的，應(yīng)定期評估。如果需求逐漸增加而能力下降，臨床醫(yī)生不應(yīng)延遲RRT，但可以選擇對整體狀況和腎臟能力有所改善的患者采用觀察-等待方法。RRT啟動的其他考慮因素應(yīng)包括是否存在其他器官衰竭和是否需要其他器官支持（如體外膜氧合、血漿置換和肝臟支持）。最后，啟動、維持或退出RRT的決定應(yīng)尊重患者和家屬的意愿。在整體治療目標(biāo)轉(zhuǎn)向舒適護(hù)理的情況下，啟動或繼續(xù)RRT對整體預(yù)后幾乎沒有增加價值。
未來的研究應(yīng)著重于開發(fā)客觀的方法來評估需求-能力不匹配，并用不同的時間閾值來驗證這一概念。還應(yīng)開發(fā)一種結(jié)合臨床和實驗室數(shù)據(jù)和/或生物標(biāo)志物進(jìn)行RRT預(yù)測的臨床決策支持系統(tǒng)（表1）
溶質(zhì)控制
CRRT劑量的在實施過程中使用尿素作為低分子量毒素去除的替代標(biāo)記。小溶質(zhì)清除率大約等于廢液量，表示為每單位時間（h）每體重（kg）的廢液量（ml）。溶質(zhì)清除與分子量、篩分系數(shù)、膜類型、膜蛋白堵塞和膜形態(tài)有關(guān)。在開具CRRT處方時，臨床醫(yī)生應(yīng)量化劑量并考慮目標(biāo)分子，記住不同的劑量會影響小分子和大分子的清除率以及酸堿平衡。劑量對非預(yù)期溶質(zhì)去除的影響，如磷酸鹽，鎂，營養(yǎng)物質(zhì)和維生素和藥物（特別是抗生素），在處方劑量時應(yīng)考慮到。根據(jù)兩項多中心隨機對照試驗，目前KDIGO指南建議，最低治療劑量為20-25ml/kg/h。高劑量的CRRT尚未被證明能改善AKI危重患者的生存或腎臟恢復(fù)，此外，低血壓發(fā)作和低磷血癥在高劑量CRRT中更常見。其他不良影響包括快速滲透壓變化引起的失衡綜合征，以及熱量過度損失引起的低溫。一些人群例如燒傷、肝衰竭、術(shù)后患者，可能受益于高劑量CRRT，但這一點尚未得到一致性驗證。日本最近的一項研究表明，低于建議的劑量（中位數(shù)14.3 ml / kg / h）可以在不增加醫(yī)院死亡率的情況下實現(xiàn)足夠的尿素和肌酐清除率。然而，這需要在其他背景設(shè)置下進(jìn)行驗證，以證明其通用性。
目前的劑量研究受到患者RRT整個療程中固定劑量處方的評估的限制。將CRRT 劑量作為一個靜態(tài)概念并不適合所有患者，因為臨床條件、生理反應(yīng)和代謝需求是動態(tài)的。一種動態(tài)的CRRT劑量方法集中在實現(xiàn)特定的日常目標(biāo)和根據(jù)患者的需要調(diào)整劑量。這種個性化的方法允許更精確的方法來服務(wù)于危重病人不斷變化的需求。臨床醫(yī)生可選擇在腎功能極低的高分解狀態(tài)下增加CRRT劑量，一旦患者臨床病情好轉(zhuǎn)或尿量增加，再減少劑量。
一些研究表明由于導(dǎo)管失功、中斷、換袋或程序造成的機器停機時間，交付劑量比規(guī)定劑量低20-30%。此外，對流CRRT模式的濾器前置換液稀釋了進(jìn)入濾器的血液，降低了治療劑量。因此，當(dāng)前指南建議規(guī)定的治療劑量為25–30 ml/kg/h，以適應(yīng)報警中斷或CRRT的臨時停機。交付的劑量可通過多種方法測量，包括強度或時間平均劑量。強度是效率和實際處理時間的乘積。效率是以ml/kg/h為單位的清除率。時間平均劑量在24小時框架內(nèi)以ml/kg/h表示。廢液尿素/血尿素氮比小于0.8與過濾器效能降低有關(guān)，應(yīng)定期測量并用于指導(dǎo)濾器更換。應(yīng)至少每24 小時定期評估治療劑量。
精確的CRRT劑量應(yīng)適應(yīng)特定的目標(biāo)溶質(zhì)。除尿素和肌酐外，CRRT劑量的其他指標(biāo)應(yīng)包括酸堿控制、鉀控制、適當(dāng)?shù)目股貏┝亢蜖I養(yǎng)調(diào)整。臨床醫(yī)生應(yīng)該評估RRT啟動的觸發(fā)因素是什么，以及它們是否被糾正。應(yīng)采用抗生素的治療藥物監(jiān)測，以微調(diào)各環(huán)境中的劑量。為提高CRRT劑量輸送的精確度而提出的質(zhì)量措施包括確定具有尿素清除率測定的患者比例，實施完成的處方劑量，有效治療時間，溶質(zhì)每日變化和管路壓力變化。Griffin等人實施了一項質(zhì)量改進(jìn)計劃，其中包括將平均24小時CRRT治療劑量納入電子健康記錄（EHR）流程圖，將CRRT治療劑量添加到程序說明中，修改CRRT設(shè)置以顯示劑量計算并為實施者進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。在5個月后，對共識CRRT劑量的依從性從33%增加到66%。劑量不足和過量也有顯著下降。CRRT技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)應(yīng)包括測量所提供的劑量和自動調(diào)整機器以提供所規(guī)定的劑量，或建議設(shè)置修改的能力。下一步將是調(diào)查實施這一技術(shù)以提高共識建議的依從性是否能改善患者的治療效果并具有成本效益。
抗凝
抗凝是目前CRRT處方中最可定制的一個環(huán)節(jié)。抗凝的選擇應(yīng)該適當(dāng)?shù)胤喜∪说呐R床需求。直到現(xiàn)在，最常用的抗凝方法是注入普通肝素（UFH）進(jìn)入體外回路和濾器。肝素給藥的優(yōu)點包括低成本，藥物易于獲得，通過激活的部分凝血活酶時間（aPTT）易于監(jiān)測以及可獲得拮抗劑（魚精蛋白）。但是，明顯的缺點包括出血風(fēng)險增加（例如繼發(fā)于膿毒血癥相關(guān)的血小板減少癥和/或凝血病;大手術(shù)，肝切除;創(chuàng)傷），肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）和由于肝素抗性導(dǎo)致的抗凝無效。接受全身肝素抗凝的CRRT患者中有5% - 40%發(fā)生出血。在某些患者中，為了達(dá)到治療性的aPTT需要異常高的UFH量。這種形式的肝素“抵抗”可歸因于低抗凝血酶（AT）水平、先天性缺陷（罕見）、肝素清除率增加或血小板因子4、膠原、生長因子、彈性蛋白酶和因子VIII結(jié)合導(dǎo)致的肝素結(jié)合蛋白水平增加。
近年來已經(jīng)開展了在不影響全身性凝血的情況下向CRRT環(huán)路提供局部抗凝血的技術(shù)。局部枸櫞酸鹽抗凝（RCA）已被證實，與肝素相比可延長濾過器壽命，降低并發(fā)癥、停機時間和費用，目前已被推薦為無禁忌癥患者CRRT的一線抗凝策略。該區(qū)域技術(shù)基于CRRT回路中電離鈣（iCa）的可逆螯合，這是凝血級聯(lián)反應(yīng)中許多步驟的輔助因子。目前枸櫞酸流程的中的若干方面可適用精密RCA。目標(biāo)iCa水平可以根據(jù)患者的臨床情況進(jìn)行調(diào)整。例如，在一名高風(fēng)險的枸櫞酸累積患者中，通過減少每毫升血流量所輸送的枸櫞酸量，可將CRRT管路中經(jīng)典的iCa目標(biāo)水平0.3–0.4 mmol/l改變?yōu)?.5 mmol/l。相反，在高凝狀態(tài)的患者（如受冠狀病毒疾病(COVID)-19 影響的患者）中，可能需要將管路iCa降低到小于0.25mmol/l以防止過早凝血。這可以通過將枸櫞酸的劑量增加到3.5–4 mmol/l來實現(xiàn)。RCA還允許以較低的血流量提供高的對流清除率，而無需擔(dān)心相對較高的過濾分?jǐn)?shù)會導(dǎo)致回路凝血。目前的CRRT技術(shù)可以更安全的監(jiān)測抗凝治療，可以便捷的從一種類型切換到另一種類型。
技術(shù)
過去30年，CRRT設(shè)備的發(fā)展是漸進(jìn)式的。如今，第四代CRRT設(shè)備已經(jīng)融合了技術(shù)創(chuàng)新，提高了機器可用性(大分辨率屏幕、詳細(xì)的治療信息、故障排除說明等)、治療準(zhǔn)確性(如自動減少停機時間)、治療通用性和研究能力(數(shù)據(jù)存儲和下載)。未來的技術(shù)改進(jìn)應(yīng)允許對目標(biāo)實現(xiàn)情況進(jìn)行監(jiān)控，并在未達(dá)到目標(biāo)的情況下提出處方修改建議。這對于實現(xiàn)目標(biāo)處方/實際劑量和目標(biāo)凈超濾是重要的。第二，手動，授權(quán)或自動生物反饋系統(tǒng)（圖1）。舉例來說，患者的實驗室結(jié)果（如尿素、抗生素谷濃度、電解質(zhì)、酸堿、細(xì)胞因子）可以反饋到自動或半自動處方算法中，以協(xié)助臨床醫(yī)生相應(yīng)修改CRRT處方。第三，通過信息技術(shù)手段(即電子病歷)實現(xiàn)患者與機器信號的連接。這將允許為專門針對CRRT和患者并發(fā)癥(如預(yù)警和防止即將發(fā)生的凝血或患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定)管理和排除故障的人工智能協(xié)議收集臨床數(shù)據(jù)，或改善這些復(fù)雜患者的其他臨床方面(如時間或劑量要求)。第四，最后，數(shù)據(jù)可用于質(zhì)量評估，以評估和不斷更新每個中心在質(zhì)量指標(biāo)方面的治療業(yè)績（即管路壽命、不良事件的發(fā)生、達(dá)到的治療劑量、使用的消耗品）。
結(jié)論
CRRT是目前治療AKI危重患者最精確的方法之一。它的多維性使它成為一個復(fù)雜而強大的工具，需要(臨床和技術(shù))專業(yè)知識和持續(xù)的研究。通過這種多維度特性，可以根據(jù)患者的個體需求和臨床療程，量身定制CRRT處方的時間、劑量和抗凝劑。對于這些復(fù)雜的危重病人，一刀切的標(biāo)準(zhǔn)處方并不是最理想的，應(yīng)該因人而異地開出不同的處方。
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