引入更可靠的指標助力臨床準確預測子癇前期和母兒的不良結(jié)局尤為重要。
子癇前期（Preeclampsia, PE）是妊娠期特有的全身性多系統(tǒng)綜合征，以高血壓和蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)，患病率為2%-8%[1]，占孕產(chǎn)婦死亡原因的10%-15%[2]，子癇前期也是導致早產(chǎn)、新生兒患病或死亡的主要原因之一[3]。
由于子癇前期的發(fā)生、發(fā)展往往毫無預兆，且不同患者的臨床表現(xiàn)、進展、結(jié)局各異；因此盡早預測、準確識別子癇前期高?；颊?，優(yōu)化子癇前期管理，有效降低疾病發(fā)病率與死亡率一直是備受關(guān)注的難點課題。
近日，“羅氏診斷子癇前期生物標志物臨床應用經(jīng)驗交流會”在廣州成功舉辦，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師高勁松教授圍繞可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）及胎盤生長因子（PIGF）在孕中晚期子癇前期管理中的臨床價值進行了深入詳實的分享和解讀。
高勁松教授
目前，臨床診斷子癇前期主要依據(jù)孕婦血壓和尿蛋白兩項指標。高勁松教授指出：
當前子癇前期診斷的'金標準’存在不可忽視的局限：
孕婦血壓不能有效預測不良妊娠結(jié)局，在HELLP綜合征的孕婦中，有20%并未出現(xiàn)過高血壓[4]；
另一方面，一些重度子癇前期患者在發(fā)病前尿蛋白并未呈現(xiàn)陽性。單純依靠現(xiàn)有的診斷指標，有可能在預測不足的情況下導致延誤診治或過度診治。因此，引入更可靠的指標助力臨床準確預測子癇前期和母兒的不良結(jié)局顯得尤為重要。
抗血管生成因子sFlt-1和促血管生成因子PlGF是與胎盤功能密切相關(guān)的生物標志物，PIGF可以促進胎盤血管的生成，而sFlt-1有下調(diào)并抑制PIGF促進胎盤血管生長的生物活性，二者濃度的改變明顯早于子癇前期發(fā)病。
目前，sFlt-1/PlGF的比值用于子癇前期的短期預測已成為臨床比較成熟的方法。
近年來，已有多項研究證實了聯(lián)合檢測sFlt-1/PlGF比值對子癇前期具有良好的預測價值和診斷指導意義。
2016年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了在14個歐洲國家開展的PROGNOSIS大型前瞻性多中心臨床研究成果，該研究基于羅氏Elecsys子癇前期檢測，證實了測定sFlt-1/PlGF比值對于子癇前期的短期預測價值，同時推導并驗證了單一臨界值——38在短期內(nèi)排除子癇前期方面的重要價值。
為進一步在亞洲女性中驗證38作為臨界值在排除1周內(nèi)子癇前期和預測4周內(nèi)發(fā)生子癇前期的有效性，同時觀察這一比值用于預測1周/4周內(nèi)胎兒不良結(jié)局和分娩時間中的價值，包括中國大陸、中國香港、日本、新加坡、韓國及越南在內(nèi)的25家醫(yī)院聯(lián)合開展了PROGNOSIS Asia研究，并于2019年7月在《Hypertension》雜志上發(fā)表了研究結(jié)果。據(jù)高勁松教授介紹，該研究同樣采用前瞻性、多中心、雙盲的觀察性研究設計，共入組764例18歲以上、孕20~36 6周、疑似子癇前期的亞洲孕婦。
為避免檢測結(jié)果對臨床決策的影響，所有血樣均在研究結(jié)束后使用羅氏Elecsys免疫分析測定血清sFlt-1和PlGF水平。
研究顯示，sFlt-1/PlGF比值≤38排除1周內(nèi)發(fā)生子癇前期和胎兒不良結(jié)局的陰性預測值分別達到98.6%和98.9%；比值>38預測4周內(nèi)發(fā)生子癇前期和胎兒不良結(jié)局的陽性預測值分別為30.3%和53.5%。[5]
由此驗證sFlt-1/PlGF比值在亞洲人群中的預測性效果同樣令人滿意。
除了短期預測，sFlt-1/PlGF比值在輔助診斷子癇前期以及提示病情嚴重程度等方面同樣具有重要臨床價值。
一項病例對照研究表明，sFlt-1/PlGF比值<33可排除子癇前期，sFlt-1/PlGF比值>85（早發(fā)型，即20~33 6周）或>110（晚發(fā)型，即34周~分娩）則可診斷子癇前期[6]。
而另一項研究結(jié)果顯示，重度子癇前期患者組的sFlt-1/PlGF比值顯著高于正常妊娠組及其他妊娠期高血壓疾病患者，且患者的病情嚴重程度與sFlt-1/PlGF比值呈正相關(guān)。
據(jù)高勁松教授介紹，北京協(xié)和醫(yī)院近年來對使用sFlt-1/PlGF比值的經(jīng)驗進行了總結(jié)和分析。
對疑似或確診子癇前期孕婦的血樣進行采集和統(tǒng)一檢測，在分析時則按照病情的早發(fā)/晚發(fā)以及重度/輕度等維度進行分層，并與正常孕婦進行比較。
分析發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值平均高達257.7，顯著高于妊娠合并慢高患者、自身免疫性疾病患者、蛋白尿患者及正常孕婦，證實在臨床實踐中，sFlt-1/PlGF比值對于合理分流患者具有積極意義。
此外，早發(fā)型子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值顯著高于晚發(fā)型患者；重度子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值亦顯著高于輕度患者，證實該檢測對輔助臨床盡早識別高?；颊呔哂兄匾饔谩?/span>
北京協(xié)和醫(yī)院的這項分析還進一步研究了sFlt-1/PlGF比值與子癇前期患者分娩時間之間的關(guān)系。
結(jié)果顯示，7天內(nèi)分娩的子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值高達309.4，顯著高于7天之后分娩的子癇前期患者的比值120.9，可見sFlt-1/PlGF比值對于預測患者是否會早產(chǎn)或是否會在近期內(nèi)分娩也具有一定價值，為臨床確定干預時機、制定治療決策提供了有力參考依據(jù)。[7]
2019年10月發(fā)表于《Hypertension》雜志的INSPIRE研究同樣證實了sFlt-1/PlGF比值對避免臨床漏診、優(yōu)化臨床決策、助力患者精細化管理方面的價值。
高勁松教授指出，sFlt-1/PlGF比值在子癇前期診斷與管理中的價值已經(jīng)在科研層面及實際臨床應用中得到了證實，其衛(wèi)生經(jīng)濟學效益也逐漸彰顯。
根據(jù)英國數(shù)據(jù)統(tǒng)計，使用sFlt-1/PlGF比值可以實現(xiàn)預期入院率下降一半以上（從36%下降至16%），平均為每位患者節(jié)省344英鎊的費用，預期英國國家醫(yī)療服務系統(tǒng)（NHS）可因此節(jié)約高達2,400萬英鎊的費用。
2016年，英國國家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（NICE）在新指南（DG23）中加入了“基于PlGF的檢測，以輔助診斷疑似子癇前期”的內(nèi)容，并建議對妊娠20周至34 6周的疑似子癇前期患者推薦使用Elecsys sFlt-1/PlGF檢測來輔助排除子癇前期[8]。
2018年，歐洲心血管協(xié)會（ESC）指南同樣推薦使用sFlt-1/PlGF比值≤38用于排除臨床疑似子癇前期患者一周內(nèi)發(fā)病[9]。
德國[10]、丹麥[11]、捷克[12]及新西蘭[13]等國也陸續(xù)發(fā)布指南推薦sFlt-1/PlGF比值在臨床應用。
作為全球體外診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導者，羅氏診斷提供的Elecsys子癇前期檢測囊括sFlt-1和PIGF兩種血清蛋白的檢測指標，全面覆蓋整個孕期的風險評估、篩查、輔助診斷、治療監(jiān)測及短期預測不良結(jié)局，僅需18分鐘就能得到結(jié)果，能有效輔助臨床盡早預知子癇前期的發(fā)生、優(yōu)化子癇前期疾病管理。
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