【35 under 35】風(fēng)采展示第二輪已經(jīng)開始啦！本輪正經(jīng)名叫“病例實(shí)戰(zhàn)分析”，不正經(jīng)名叫“互相傷害”，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個(gè)有意思的病例，并就病例提出一個(gè)問(wèn)題，形成一個(gè)病例庫(kù)！然后100位入圍選手從病例庫(kù)中任意選擇一個(gè)非自己提供的病例進(jìn)行解讀并回答問(wèn)題！最后，我們將呈現(xiàn)病例 別人的點(diǎn)評(píng) 病例提供者自己的點(diǎn)評(píng)，同步展示！
100位小伙伴已將自己的病例提交，并提出了問(wèn)題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！
問(wèn)題：
思考1 該患者初始病理為小標(biāo)本，初診NSE升高，是否初始即存在兩種克隆而不是腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)化？
思考2 NSCLC 的小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化是獲得性耐藥的一個(gè)伴隨表現(xiàn)還是耐藥的根本原因之一？
思考3 該患者EGFR19exon del持續(xù)存在，結(jié)合目前合并TP53突變情況，下一步應(yīng)對(duì)措施？
此病例共有1位入圍選手點(diǎn)評(píng)：26-張國(guó)偉；病例提供作者為：34-賈友超。詳情如下：
點(diǎn)評(píng)醫(yī)生簡(jiǎn)介：26-張國(guó)偉
點(diǎn)評(píng)內(nèi)容分享：
一、這是一個(gè)非常有意思的病例，關(guān)鍵在于SCLC和腺癌成分的混合和轉(zhuǎn)化。混有其他病理類型的SCLC稱之為“Combined SCLC”, 即復(fù)合型小細(xì)胞肺癌，其中以混合腺癌成分者最多。當(dāng)然這包括初始即存在的以及治療后出現(xiàn)了壓力選擇性轉(zhuǎn)化的。有兩項(xiàng)大樣本量的病例系列研究報(bào)道SCLC混有NSCLC成分的發(fā)生率分別為10%和2%【1、2】。究竟哪個(gè)發(fā)生率更接近真實(shí)恐怕難以獲知，因?yàn)槲覀儫o(wú)法把所有的腫瘤組織都進(jìn)行病理判定，永遠(yuǎn)都只能”以偏蓋全“的去判斷整體。所以，第一個(gè)問(wèn)題其實(shí)是無(wú)法確證的，只能做出推測(cè)：從CT上看，該患者屬于周圍型肺癌伴雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，為典型的腺癌表現(xiàn)；從病史看，患者無(wú)吸煙史，而幾乎所有的小細(xì)胞肺癌都與吸煙有關(guān)（當(dāng)然無(wú)法排除二手煙）；唯一提示可能存在SCLC成分的是NSE升高，但臨床中NSCLC患者NSE輕度升高是很常見的，況且該患者檢出SCLC成分以后，NSE非但沒(méi)有升高，反而稍有下降（如果SCLC是原有的SCLC克隆成分產(chǎn)生的，那么在該成分成為優(yōu)勢(shì)克隆后，SCLC應(yīng)該上升）；在檢出SCLC后，EGFR突變一直存在，這支持SCLC轉(zhuǎn)化（此條詳解見下一小節(jié)）。因此，我推測(cè)該患者的SCLC是TKI治療之后轉(zhuǎn)化而來(lái)的。
二、第二個(gè)問(wèn)題比較復(fù)雜，我試著用以下6條把它說(shuō)清楚。
1、SCLC轉(zhuǎn)化在EGFR突變和野生型腺癌中都可能出現(xiàn)，但現(xiàn)有證據(jù)表明，經(jīng)過(guò)TKI治療的EGFR突變患者轉(zhuǎn)化發(fā)生率更高：約在5%-14% [3]。
2、基因組學(xué)告訴我們，SCLC的主要驅(qū)動(dòng)基因突變是抑癌基因TP53和RB1的失活，常見于腺癌的EGFR及KRAS突變很少見于SCLC [4]。
3、但從EGFR突變型肺腺癌轉(zhuǎn)化來(lái)的SCLC不同，它們均保留了最初的EGFR突變 [5] ，同時(shí)幾乎100%的出現(xiàn)了RB1的失活突變 [6]，提示RB1的失活是向SCLC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵點(diǎn)（此條支持本例是TKI治療后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)化）。
4、細(xì)胞起源上，我們以往認(rèn)為SCLC均是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。但基礎(chǔ)研究顯示，II型肺泡細(xì)胞同時(shí)具備形成SCLC和腺癌的潛能 [3]。
5、II型肺泡細(xì)胞形成腺癌還是SCLC取決于驅(qū)動(dòng)基因的類型，如果出現(xiàn)了EGFR或KRAS突變（伴或不伴TP53失活），就形成腺癌；如果出現(xiàn)了RB1失活（伴或不伴TP53），就形成SCLC；而在已經(jīng)形成腺癌以后，如果出現(xiàn)了RB1的失活則可以發(fā)生向SCLC的轉(zhuǎn)化 [3]。
6、另一方面，EGFR的高表達(dá)和持續(xù)激活是II型肺泡細(xì)胞維持良好分化重要條件，當(dāng)應(yīng)用EGFR-TKI以后，EGFR通路被抑制、表達(dá)下調(diào)，一旦RB1突變出現(xiàn)，就出現(xiàn)向SCLC的轉(zhuǎn)化；而如果出現(xiàn)了其他的獲得性耐藥途徑，比如T790M突變，EGFR通路再次獲得了上調(diào)和持續(xù)激活的能力，則不易再出現(xiàn)SCLC的轉(zhuǎn)化 [3]。（4、5、6見下圖）
Lancet Oncol 2015; 16: e165–72
根據(jù)以上證據(jù)，我認(rèn)為小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化是TKI耐藥的根本原因之一，它的本質(zhì)也是出現(xiàn)了新的驅(qū)動(dòng)基因突變，只是這種突變同時(shí)引起了病理類型的轉(zhuǎn)化而已。此例最后的NSC未報(bào)告RB1，經(jīng)與病例提供者溝通，該NGS是以血液檢測(cè)，那么是Panel中不包括RB1？還是血檢出現(xiàn)假陰性？抑或真的不存在？尚未可知。
三、
后續(xù)治療方面，關(guān)于TP53目前沒(méi)有可及的靶向藥物，有研究顯示TP53突變者PD-1單抗療效較好，但本例轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌、同時(shí)合并EGFR突變，療效尤未可知，且藥物可及性也不足。后續(xù)建議化療為主，可選擇紫杉醇，可同時(shí)覆蓋SCLC和NSCLC。雖然EGFR突變?nèi)匀淮嬖冢±眍愋鸵艳D(zhuǎn)化為SCLC，埃克替尼可不必再用。后續(xù)仍建議繼續(xù)關(guān)注病理類型和基因突變狀態(tài)，以指導(dǎo)下一步治療。
病例提供作者簡(jiǎn)介：34-賈友超
病例提供作者自評(píng)：
一、診斷與治療：
本患者診斷為存在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌，一線治療選擇EGFR -TKI符合國(guó)際國(guó)內(nèi)指南，且取得了持續(xù)8個(gè)月PR的治療效果。
口服EGFR-TKI 10個(gè)月之后病情進(jìn)展（PD），為明確耐藥機(jī)理，我們行第二次穿刺活檢，病理提示復(fù)合性小細(xì)胞癌，基因檢測(cè)仍保留Exon19 del突變。對(duì)于小細(xì)胞肺癌成分，我們給予標(biāo)準(zhǔn)EP方案化療。同時(shí)，腺癌成分中仍存在原敏感突變位點(diǎn)，需繼續(xù)給予EGFR-TKI持續(xù)抑制其信號(hào)通路。
再次PD后，第三次活檢提示小細(xì)胞癌，給予小細(xì)胞肺癌二線化療，繼續(xù)保留EGFR-TKI。由于病情進(jìn)展仍表現(xiàn)為左肺上葉局部病灶增大，給予放射性粒子植入治療，符合肺癌局部進(jìn)展的治療原則。局部病灶接近CR，療效持續(xù)7個(gè)月。
病情再次進(jìn)展，表現(xiàn)為雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯增多，由于病變較小，再次穿刺失敗。取初診組織切片，結(jié)合外周血標(biāo)本，行37個(gè)基因的二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)當(dāng)初的敏感突變依然存在，且檢測(cè)到TP53突變。關(guān)于下一步治療，帶給我們諸多思考。
二、思考：
1.本病例的最重要特征，是涉及EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一的小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。自從2006 年第一例應(yīng)用EGFR-TKI 耐藥出現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的病例報(bào)道后已11年，陸續(xù)有不少類似病例報(bào)道。絕大多數(shù)耐藥后的小細(xì)胞肺癌成分保留耐藥前腺癌的EGFR 突變類型，提示這些小細(xì)胞肺癌是由肺腺癌轉(zhuǎn)化而來(lái)。
通過(guò)細(xì)胞學(xué)研究[1]及從細(xì)胞分化癌變的起源[2、3]均可以證明肺腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。
Niederst 等[4]認(rèn)為盡管與原發(fā)性小細(xì)胞肺癌類似，轉(zhuǎn)化而來(lái)的小細(xì)胞肺癌普遍存在RB1 和TP53 基因失活。本患者發(fā)現(xiàn)TP53突變，也很可能存在RB1基因突變（因僅檢測(cè)了37個(gè)基因）。支持腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。
2.由于存在EGFR-TKI 治療有效的原發(fā)性小細(xì)胞肺癌，Chang 等[5]提出，NSCLC 的小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化可能只是獲得性耐藥的一個(gè)伴隨表現(xiàn)，而不是耐藥的根本原因。
3.本患者是否初診即為復(fù)合小細(xì)胞癌，還是后來(lái)發(fā)生的轉(zhuǎn)化，不得而知。但臨床工作中盡早發(fā)現(xiàn)這一耐藥的發(fā)生是最切實(shí)的需求。出現(xiàn)耐藥時(shí)的重復(fù)活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，本患者行四次肺穿刺活檢，體現(xiàn)了我們規(guī)范化治療的理念及患者較好的依從性。
4.由于小細(xì)胞肺癌的惡性程度高于腺癌，因此在出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化后，優(yōu)先選擇針對(duì)小細(xì)胞肺癌的化療方案。除非能夠證實(shí)僅存在小細(xì)胞肺癌成分，否則在小細(xì)胞肺癌得到控制后，治療策略仍需兼顧腺癌，例如保留原有EGFR-TKI，以及聯(lián)合針對(duì)其他耐藥突變的相應(yīng)治療。本病例即是如此。
由于未能發(fā)現(xiàn)新的敏感基因突變，對(duì)于下一步治療，我們認(rèn)為應(yīng)主要針對(duì)小細(xì)胞肺癌，選擇諸如含有紫杉類藥物的化療方案。后續(xù)治療情況及轉(zhuǎn)歸，我們會(huì)持續(xù)關(guān)注。
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