甲狀腺毒癥是一種因甲狀腺激素分泌過多，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。由于甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)多種多樣，因此，臨床醫(yī)師在每個臨床?？贫加锌赡芘龅郊谞钕俣景Y患者。在歐洲，甲狀腺毒癥的年發(fā)病率約為1/2000。
甲狀腺毒癥的典型臨床表現(xiàn)包括體重下降、不耐熱和心悸等，但是，患者常常合并各種不典型癥狀，而且，這些癥狀在不同年齡段患者中表現(xiàn)不一。
明確甲狀腺毒癥的病因至關(guān)重要，因為這決定著甲狀腺毒癥患者的治療方案。一些專家將甲狀腺功能亢進癥定義限制為甲狀腺組織中甲狀腺激素合成和分泌過多，并以此區(qū)分甲狀腺毒癥和甲狀腺功能亢進癥。本文對當前成年甲狀腺毒癥患者診斷和治療的循證醫(yī)學證據(jù)進行總結(jié)。
甲狀腺毒癥的病因
Graves病是甲狀腺毒癥最常見的病因，約占所有甲狀腺毒癥患者的75%。Graves病常見于年齡30–50歲成年女性，但也可出現(xiàn)在不同性別的任何年齡段。有其他自身免疫性疾病病史、甲狀腺疾病或其他自身免疫性疾病家族史、以及吸煙患者均為Graves病高危人群。
多項病例對照研究顯示，Graves病診斷前一年內(nèi)，患者各種主要的不良生活事件發(fā)生率增加，提示精神應(yīng)激可能是Graves病的觸發(fā)因素。觀察性研究顯示，產(chǎn)后Graves病新診斷病例和復發(fā)病例均增加，提示分娩也是Graves病發(fā)生的附加危險因素。此外，免疫抑制治療恢復期患者，例如HIV患者在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間也是Graves病發(fā)生的高危人群。
毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫引起的甲狀腺毒癥常見于60歲以上的老年患者，而且生活在碘缺乏地區(qū)的人更易發(fā)生毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。
甲狀腺毒癥的病理生理機制
Graves病是一種由自身抗體介導的自身免疫性疾病，這種自身抗體可刺激促甲狀腺激素（TSH）受體，引起甲狀腺濾泡細胞增生，甲狀腺激素分泌過多，從而導致甲狀腺功能亢進和甲狀腺彌漫性增生。在此過程中，遺傳因素和環(huán)境因素（例如吸煙、精神應(yīng)激和富碘飲食）均在Graves病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫伴甲亢和毒性甲狀腺腺瘤伴甲亢多是由一個或多個結(jié)節(jié)甲狀腺激素過度分泌引起。這些結(jié)節(jié)組織學上呈良性濾泡狀腺瘤表現(xiàn)。
亞急性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎和產(chǎn)后甲狀腺炎均可通過炎癥破壞甲狀腺濾泡，導致儲存的甲狀腺激素釋放入血，最終形成短暫的甲狀腺毒癥。
妊娠期甲狀腺功能亢進癥多于妊娠早期發(fā)生，常由于胎盤β人絨毛膜促性腺激素（結(jié)構(gòu)上與TSH相似）刺激促甲狀腺激素受體，導致甲狀腺激素分泌增加引起。妊娠期甲狀腺功能亢進癥常見于妊娠劇吐的孕婦，可能與這些孕婦循環(huán)中β人絨毛膜促性腺激素水平較高有關(guān)。
多種藥物，包括胺碘酮、碘劑、鋰劑、干擾素–α、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、酪氨酸激酶抑制劑和左旋甲狀腺素等，也可通道不同途徑導致甲狀腺毒癥。
甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)
甲狀腺毒癥典型臨床表現(xiàn)有體重下降、不耐熱、心悸、雙手細震顫、焦慮、以及疲乏無力。但是，老年患者癥狀多不典型，一項觀察性研究對超過3000例甲狀腺毒癥患者進行分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥61歲患者中，超過半數(shù)患者的典型甲狀腺毒癥癥狀少于3條。心房顫動是甲狀腺毒癥一個常見的并發(fā)癥，多見于老年患者。一項最新的研究流行病學研究發(fā)現(xiàn)，年齡超過65歲甲狀腺毒癥患者中，心房顫動的8年累積發(fā)病率高達13%。
甲狀腺毒癥有時也可導致急性肌麻痹和重度低鉀血癥，被稱為甲狀腺毒性周期性麻痹。甲狀腺毒性周期性麻痹多見于合并甲狀腺毒癥的亞洲男性患者，常見誘發(fā)因素包括劇烈體力活動、高糖飲食、飲酒和感染。
甲狀腺危象是甲狀腺毒癥患者一個罕見并發(fā)癥，可危及患者生命，表現(xiàn)為心動過速、發(fā)熱、精神狀態(tài)改變、心力衰竭和肝功能異常。治療依從性差、手術(shù)、感染、分娩和外傷是甲狀腺危象常見誘發(fā)因素。
如何判斷甲狀腺毒癥的病因
甲狀腺功能亢進癥診斷?；谘逵坞x甲狀腺激素水平升高，伴血清TSH水平被完全抑制（＜0.05mIU/L）。
如果患者游離甲狀腺激素水平正常，TSH水平被抑制，則應(yīng)檢查患者游離三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平，以排除T3型甲亢。T3型甲亢可被認為是一種輕型甲亢，多見于多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫或毒性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，但某些輕度Graves病患者也可表現(xiàn)為T3型甲亢。
如果患者血清TSH水平降低或被抑制，游離甲狀腺素和游離T3水平正常，則被稱為亞臨床甲狀腺功能亢進癥。
仔細詢問病史，進行體格檢查可為判斷甲狀腺毒癥病因提供重要線索。例如，眼病、皮膚病變和杵狀指是Graves病的標志。但如果患者沒有這些臨床表現(xiàn)，也可通過檢查血清TSH受體抗體水平確認Graves病診斷。一項最新的meta分析顯示，免疫分析法測量TSH受體抗體水平對Graves病診斷具有高敏感性和特異性。
相反，僅有約75%Graves病患者甲狀腺過氧化物酶抗體陽性。如果患者TSH受體抗體陰性，甲狀腺放射性碘掃描可以幫助區(qū)分不同病因県甲狀腺毒癥。亞急性甲狀腺患者県炎癥標志物（例如紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白）通常是升高的。
甲狀腺毒癥的治療
Graves病
Graves病治療方法包括硫代酰胺類藥物、放射性碘和甲狀腺手術(shù)。此外，β受體阻滯劑常被用于控制甲亢癥狀，但哮喘患者應(yīng)禁用。而對于大多數(shù)甲狀腺毒癥合并心房顫動患者而言，應(yīng)給予抗凝治療。一項關(guān)于抗甲狀腺藥物、甲狀腺切除術(shù)和放射性碘治療Graves病的隨機對照試驗顯示，在患者滿意度方面，三種治療方法沒有明顯差異。
應(yīng)指出每種治療方法都有其優(yōu)勢和缺點，而患者意愿常是治療方法選擇的決定因素。
硫代酰胺類藥物
硫代酰胺類藥物丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、及其活性代謝產(chǎn)物甲巰咪唑常被用于治療60歲以上老年甲狀腺毒癥患者。隨機對照試驗meta分析顯示，長期使用硫代酰胺類藥物治療患者，其Graves病長期緩解率約為50%。由于丙硫氧嘧啶治療有引起嚴重肝損傷的風險，卡比馬唑和甲巰咪唑是最常用県藥物。此外，卡比馬唑和甲巰咪唑可每日一次服用，而丙硫氧嘧啶需要每8小時或12小時服用一次，
硫代酰胺類藥物通過競爭性與甲狀腺過氧化物酶（甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶）上活性基團結(jié)合，導致碘有機化障礙，從而降低循環(huán)甲狀腺激素水平。大多數(shù)Graves病患者使用甲巰咪唑（15–30mg/天）或卡比馬唑治療（20–40mg/天）4–8周后甲功可恢復正常。而重度甲亢（游離甲狀腺素＞70pmol/l）、巨大甲狀腺腫和近期有碘造影劑使用史患者可能需要加大硫代酰胺類藥物劑量。
患者甲功正常后，可考慮下面兩種治療方案。第一種方案被稱為阻斷替代療法，硫代酰胺類藥物劑量不變，并加用適當劑量的左旋甲狀腺素以維持甲功正常。第二種方案被稱為減量法，硫代酰胺類藥物每隔一段時間逐漸減量，以允許內(nèi)源性甲狀腺激素合成，并維持在正常范圍內(nèi)。治療6到18個月后停藥，兩種治療方案的緩解率均可達到50%左右。而且，不論是減量法還是阻斷替代療法，治療18個月后再延長治療周期并不能改善緩解率。
通常認為女性、年齡＞40歲、甲狀腺體積較小、無甲狀腺外臨床表現(xiàn)、輕度高甲狀腺素血癥、T3型甲亢、以及TSH受體抗體滴度較低的患者，抗甲狀腺藥物治療后緩解率較高。
抗甲狀腺藥物常見不良反應(yīng)為皮疹，發(fā)生率約為5%。粒細胞缺乏是抗甲狀腺藥物罕見的不良反應(yīng)，但可危及患者生命，發(fā)生率約為1/300，患者常表現(xiàn)為咽痛、口腔潰瘍和高熱。應(yīng)告知所有接受抗甲狀腺藥物治療患者這項不良反應(yīng)，如果患者出現(xiàn)這些預(yù)警癥狀，應(yīng)及時做全血細胞計數(shù)檢查。粒細胞缺乏常發(fā)生于抗甲狀腺藥物治療前3個月，6個月后非常罕見。
一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑30mg起始治療患者粒細胞缺乏發(fā)生率為0.8%，而甲巰咪唑15mg起始治療患者粒細胞缺乏發(fā)生率為0.2%，提示抗甲狀腺藥物劑量是粒細胞缺乏的一個重要危險因素。
放射性碘治療
131I口服后被甲狀腺組織高度攝取和濃集，并釋放出β射線和α射線。其中，β射線在組織內(nèi)的射程約2mm，引起甲狀腺組織DNA損傷，導致甲狀腺細胞死亡。
131I治療后6周至6個月期間，大多數(shù)Graves病患者甲狀腺功能恢復正常，并在隨后易出現(xiàn)甲狀腺功能減退。當前，英國指南推薦用于Graves病患者的常規(guī)131I劑量為370–550MBq，但是，有些患者可能會需要更大的劑量或者多次重復治療。
放射性碘治療常用于抗甲狀腺藥物治療后復發(fā)、或者抗甲狀腺藥物治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的患者，同時，重度Graves病、年齡＜40歲、男性、巨大甲狀腺腫、以及那些抗甲狀腺藥物治療長期緩解率低的患者也應(yīng)首先放射性碘治療。此外，那些可以接受終身甲狀腺激素替代治療的患者也可考慮放射性碘治療。最新的分析顯示，早期使用放射性碘治療是所有長期治療方案中最價廉的方案。而且，多項研究結(jié)果也顯示，放射性碘治療后，患者所有主要部位癌癥風險與普通人群無顯著差異。
放射性碘治療第一個月內(nèi)，由于甲狀腺激素釋放入血，患者甲狀腺毒癥有進一步加重的風險，甚至可能誘發(fā)甲狀腺危象。為了降低這個風險，推薦巨大甲狀腺腫、重度甲亢、缺血性心臟病、心衰和心律失?；颊呤褂昧虼０奉愃幬镞M行預(yù)處理，直至這些患者甲功正常再進行放射性碘治療。
Meta分析結(jié)果表明，為了取得最佳放射性碘治療效果，放射性碘治療前甲巰咪唑和卡比馬唑應(yīng)至少停用1周以上。但是，對于丙硫氧嘧啶，人們普遍認為放射性碘治療前應(yīng)停用丙硫氧嘧啶至少兩周以上。放射性碘治療后為了控制甲狀腺毒癥，可重新起始抗甲狀腺藥物治療。
放射性碘治療后，患者應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能，以早期發(fā)現(xiàn)放射性碘治療引起的甲狀腺功能減退。
妊娠和哺乳是放射性碘治療的絕對禁忌癥，而且，放射性碘治療后6個月內(nèi)，應(yīng)建議患者采取避孕措施。此外，在英國，患者接受標準計量放射性碘治療后，應(yīng)建議采取多項防護措施，將可能對他人造成的電離輻射傷害降到最低。例如，放射性碘治療后3周內(nèi)應(yīng)避免與兒童和孕婦密切接觸。
活動性Graves眼病是放射性碘治療的相對禁忌癥，放射性碘治療后甲狀腺抗原的釋放、以及其隨后發(fā)生的甲狀腺功能減退均與Graves眼病惡化密切相關(guān)。但是，對非活動性眼病患者而言，放射性碘治療后眼病進一步加重的風險較低。此外，吸煙患者放射性碘治療后Graves眼病惡化的風險較高，但是可通過短期使用潑尼松龍降低這種風險。
手術(shù)治療
甲狀腺全切術(shù)可有效治療Graves病。藥物治療后復發(fā)的Graves病患者、合并活動性Graves眼病的患者、甲狀腺腫巨大，有壓迫癥狀的患者非常適合進行手術(shù)治療。
甲狀腺切除術(shù)的長期并發(fā)癥包括低鈣血癥（有甲狀旁腺功能減退引起）和聲帶麻痹（手術(shù)損傷喉返神經(jīng)引起）。
術(shù)前應(yīng)將患者甲狀腺功能降至正常，但此時不能使用硫代酰胺類抗甲狀腺藥物，常使用碘化鉀、盧戈碘液、或口服膽囊造影劑，大多數(shù)患者口服這些藥物治療5到10天后足以使甲狀腺功能降至正常，
多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫和毒性甲狀腺腺瘤
抗甲狀腺藥物治療不能有效誘導多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫或毒性甲狀腺腺瘤患者甲狀腺毒癥得到長期緩解，因此，對于大多數(shù)多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫患者而言，放射性碘治療是最佳選擇。當患者不適宜行放射性碘治療時，可考慮長期小劑量卡比馬唑（或甲巰咪唑）或手術(shù)治療。
甲狀腺炎
甲狀腺炎引起的甲狀腺毒癥是暫時性的，患者常會進展至甲減期，然后再自發(fā)緩解。因此，對于這些患者而言，抗甲狀腺藥物治療無效，應(yīng)避免使用。治療常僅限于使用β受體阻滯劑控制癥狀。但對于亞急性甲狀腺炎患者而言，可能需要使用非甾體抗炎藥物，偶爾甚至需要使用糖皮質(zhì)激素，以控制疼痛癥狀。
藥源性甲狀腺毒癥
胺碘酮引發(fā)甲狀腺毒癥多是由于自身免疫或破壞性甲狀腺炎引起。建議內(nèi)分泌科醫(yī)師與心內(nèi)科醫(yī)師密切合作，為這些患者制定最佳治療方案。英國最常見的是2型胺碘酮致甲狀腺毒癥，即因甲狀腺細胞破壞導致激素釋放過多所致，最新的隨機對照試驗顯示，胺碘酮致甲狀腺毒癥患者最有效的治療藥物是潑尼松龍。而對于1型胺碘酮致甲狀腺毒癥（由甲狀腺細胞增生、功能亢進引起），則需要抗甲狀腺藥物治療。
其他可導致甲狀腺毒癥的藥物還包括鋰劑、干擾素–α、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療、酪氨酸激酶抑制劑等，其機制無外乎自身免疫或破壞性甲狀腺炎。建議?？漆t(yī)師在處方這些藥物有疑問時可聯(lián)系內(nèi)分泌醫(yī)師。
特殊情況
妊娠和哺乳
Graves病是妊娠期甲亢最常見的病因，但需要與妊娠期由β人絨毛膜促性腺激素介導甲亢相鑒別。后者無眼病和巨大甲狀腺腫，血清TSH受體抗體陰性，妊娠20周左右甲亢可自發(fā)緩解。
抗甲狀腺藥物治療是妊娠期Graves病患者最主要的治療方案。而對于藥物調(diào)整方案建議使用緩慢減量法，阻斷替代療法容易導致胎兒甲狀腺功能減退和甲狀腺腫風險增加。
抗甲狀腺藥物治療有輕度致畸風險。丹麥一項全國性出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，使用卡比馬唑或甲巰咪唑治療孕婦，其后代先天畸形發(fā)生率為9.1%；使用丙硫氧嘧啶治療孕婦，其后代先天畸形發(fā)生率為8.0%，而之前被診斷為甲亢，但未治療孕婦，其后代先天畸形發(fā)生率為5.4%。
不同種類抗甲狀腺藥物所致先天畸形的類型有差異，皮膚發(fā)育不全、后鼻孔閉鎖、氣管食管瘺和臍疝常見于卡比馬唑和甲巰咪唑暴露的胎兒，而面部、頸部、尿路畸形和先天性心臟病多見于丙硫氧嘧啶暴露的胎兒?，F(xiàn)行指南建議妊娠早期優(yōu)先考慮丙硫氧嘧啶。
使用這三種抗甲狀腺藥物治療期間均可安全哺乳，但是，由于丙硫氧嘧啶有導致嚴重肝損傷的風險，現(xiàn)行指南建議哺乳期女性優(yōu)先選擇甲巰咪唑或卡比馬唑作為抗甲狀腺藥物使用。
甲狀腺相關(guān)眼病
活動性Graves眼病患者應(yīng)避免放射性碘治療，阻斷替代療法可能是活動性眼病患者的最佳治療選擇。如果患者無法耐受抗甲狀腺藥物，可考慮甲狀腺全切術(shù)。同時，Graves眼病患者還需要特殊治療，需及早轉(zhuǎn)診給專科醫(yī)師。
亞臨床甲亢
亞臨床甲亢是指患者血清TSH水平被抑制，且循環(huán)游離甲狀腺素和游離T3水平在正常范圍內(nèi)。80歲以上患者中亞臨床甲亢的患病率為2–3%，且約有0.7%患者血清TSH水平被抑制到0.1mIU/L以下。前瞻性研究顯示，超過50%亞臨床甲亢患者，特別是那些TSH水平位于0.1–0.4mIU/L以內(nèi)的患者，其TSH異常只是暫時的。
多種藥物可抑制TSH水平，包括阿片類藥物、左旋多巴、糖皮質(zhì)激素、二甲雙胍和左旋甲狀腺素。此外，TSH水平持續(xù)維持在一個較低的水平也可能提示更嚴重的系統(tǒng)性疾病，例如慢性感染或隱匿性癌癥。
雖然流行病學研究顯示，TSH水平降低與心房顫動風險增加有關(guān)，甚至在一些研究中，TSH水平降低與心血管死亡率增加有關(guān)，但這些患者中，僅有一少部分患者合并甲狀腺疾病。
當前觀點傾向于給予年齡65歲以上、TSH水平＜0.1mIU/L患者抗甲狀腺藥物治療，特別是那些合并心房顫動或其他心血管疾病的患者。對于那些未治療的亞臨床甲亢患者而言，應(yīng)每年定期檢查甲狀腺功能，警惕亞臨床甲亢進展至臨床甲亢的風險。
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