張晨虹
上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院副研究員
以下內(nèi)容為張晨虹演講實(shí)錄：
大家好！我是來(lái)自上海交通大學(xué)的張晨虹。我要跟大家談的這個(gè)話題，是一個(gè)無(wú)時(shí)無(wú)刻都跟我們?cè)谝黄鹕畹?，但是我們卻一直都看不到的一個(gè)小伙伴。
左邊照片是被米開(kāi)朗基羅的大衛(wèi)像，大家都很熟悉，他被認(rèn)為最完美的人的身體。但是如果按照現(xiàn)在全球人的平均身材去做一個(gè)大衛(wèi)像，會(huì)是什么樣子呢？就會(huì)是右邊這個(gè)照片——一個(gè)胖大衛(wèi)。
為什么這么說(shuō)呢？因?yàn)榉逝质乾F(xiàn)在全球非常嚴(yán)重的問(wèn)題，全球大概現(xiàn)在有20億人口都是肥胖人口。例如，我們可以從圖上看到，美國(guó)在1985年的時(shí)候，肥胖人的比例還是很少的，到了2014年，幾乎整個(gè)美國(guó)地圖上的全部都變成紅的了，肥胖人口大大增加。
在發(fā)展中國(guó)家，比如像中國(guó)、印度，肥胖問(wèn)題同樣嚴(yán)重。中國(guó)是具有世界上規(guī)模最大的肥胖人口的國(guó)家，更為嚴(yán)重的是青少年、兒童的肥胖問(wèn)題，青少年時(shí)期的肥胖會(huì)導(dǎo)致成年之后很多相關(guān)問(wèn)題出現(xiàn)。
其實(shí)肥胖不僅僅是一個(gè)美觀的問(wèn)題。肥胖相關(guān)的疾病是很多的，肥胖是很多疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，比如說(shuō)2型糖尿病、心血管疾病，還有很多種類的癌癥。
比如拿2型糖尿病來(lái)說(shuō)，它不僅僅是早期血糖高一點(diǎn)、吃藥控制的問(wèn)題，到了后期會(huì)出現(xiàn)很多嚴(yán)重的并發(fā)癥，比如說(shuō)糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病大小血管病變、糖尿病心臟病等等，大多數(shù)的糖尿病病人最后都是死于嚴(yán)重的并發(fā)癥。
對(duì)于中國(guó)社會(huì)，糖尿病的問(wèn)題也十分嚴(yán)峻。根據(jù)上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的流行病調(diào)查，中國(guó)11.6%的人口患有2型糖尿病、50%的人口是糖尿病前期。
大家可以想想，中國(guó)那么多人，如果這50%的人全部都發(fā)展成了糖尿病會(huì)怎么樣？這會(huì)是一個(gè)巨大的社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)，是我們的醫(yī)療體系沒(méi)有辦法承受的，最終只能導(dǎo)致整個(gè)醫(yī)療體系的崩潰。所以，肥胖以及相關(guān)疾病，可以說(shuō)是現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常關(guān)注的一個(gè)研究熱點(diǎn)。
肥胖的誘因是什么？當(dāng)然，遺傳是一個(gè)不可忽略的因素。經(jīng)過(guò)多年的研究，科學(xué)家們其實(shí)發(fā)現(xiàn)了很多與肥胖相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，但是這些遺傳位點(diǎn)對(duì)于肥胖最終發(fā)生的貢獻(xiàn)其實(shí)都不大。而且我們想象一下，基因突變是需要一定時(shí)間的，怎么可能在短短二三十年內(nèi)，全世界人口范圍的基因池就突然發(fā)生了巨大改變，大家突然都胖了？所以從基因的角度不能解釋肥胖的迅速流行。
那么到底是什么原因？大家可能公認(rèn)的原因，例如生活方式、膳食結(jié)構(gòu)的改變，從原來(lái)以谷物為主的膳食，變成了攝入更多的蛋白質(zhì)、脂肪等。飲食結(jié)構(gòu)、生活方式和肥胖最終發(fā)生，以及肥胖相關(guān)疾病之間，到底還有沒(méi)有其他的因素呢？
科學(xué)家把目光對(duì)準(zhǔn)了跟我們生活在一起的伙伴——人體共生的微生物組。地球其實(shí)是一個(gè)微生物的世界，在地球所有的生態(tài)環(huán)境中都存在微生物，在我們的皮膚、口腔、生殖道、腸道這些開(kāi)放的系統(tǒng)中都是有微生物生存的。甚至在以前認(rèn)為沒(méi)有微生物的地方，例如眼睛的晶狀體中，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)也是有微生物存在的。
那么與我們共生的微生物有多少呢？我們拿腸道舉例，腸道中有1到2公斤的微生物，人體95%的共生微生物都是存在于腸道中的，它的細(xì)胞數(shù)量是人的哺乳動(dòng)物細(xì)胞數(shù)量的10倍。也就是說(shuō)，人只有10%是哺乳動(dòng)物，另外90%其實(shí)是微生物組成的，所以人是一個(gè)超級(jí)生物體。
這些微生物的數(shù)量如此巨大，那么它們的功能如何呢？我們知道人編碼的基因大概是3萬(wàn)多個(gè)，而與我們共生的這些微生物編碼的基因數(shù)量是我們自身編碼基因數(shù)量的100倍到150倍，因此它們有非常豐富的代謝潛能，來(lái)調(diào)控人的營(yíng)養(yǎng)、免疫、代謝等。
從微生物的角度看起來(lái)，我們就是它們的發(fā)酵罐。我們吃進(jìn)去的營(yíng)養(yǎng)，其中不能消化和沒(méi)來(lái)得及消化的部分，都會(huì)進(jìn)到我們的腸道中，作為腸道里面微生物的營(yíng)養(yǎng)，幫助它們生長(zhǎng)。另外還有我們脫落的一些上皮細(xì)胞等等，都可以作為它們的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。我們?cè)谀c道里培養(yǎng)好的這些細(xì)菌，通過(guò)排便排了出來(lái)。所以，人其實(shí)是一個(gè)能說(shuō)會(huì)走的微生物的流動(dòng)培養(yǎng)器。
那么這些微生物在生長(zhǎng)的過(guò)程中做了什么呢？它們會(huì)產(chǎn)生非常多的代謝物。比如說(shuō)，在利用膳食纖維、碳水化合物進(jìn)行發(fā)酵的時(shí)候，它們會(huì)產(chǎn)生像短鏈脂肪酸這樣的物質(zhì)。這樣的物質(zhì)對(duì)人來(lái)說(shuō)，有著抗炎、增加飽腹感等有益的作用。
另外，微生物還會(huì)產(chǎn)生一些人自身不能合成的體內(nèi)需求，比如說(shuō)維生素D、維生素K等很重要的物質(zhì)。同時(shí)，有一些微生物的代謝產(chǎn)物可能對(duì)人體是有害的。比如在發(fā)酵蛋白這類物質(zhì)進(jìn)行發(fā)酵的時(shí)候，微生物的產(chǎn)物是一類有毒、有害的，例如含有苯環(huán)、含有芳香族的化合物。
糞便的臭味，其實(shí)就來(lái)自于里面的吲哚，這些有毒有害的物質(zhì)可能會(huì)引起遺傳毒性，也就是會(huì)導(dǎo)致我們的基因突變；可能會(huì)造成細(xì)胞毒性，就有可能導(dǎo)致腸癌等等。另外還有神經(jīng)毒素，也就是說(shuō)它可能會(huì)影響我們的神經(jīng)系統(tǒng)，比如說(shuō)有可能跟自閉癥、抑郁癥的關(guān)系非常密切。
以前我們對(duì)人體健康的認(rèn)識(shí)是，我們的健康是由我們?nèi)说幕蚪M在外界環(huán)境的影響之下來(lái)決定的。但是現(xiàn)在看來(lái)，應(yīng)該是我們自身的基因組和跟我們共生的微生物組共同應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的調(diào)控，來(lái)決定了我們的健康和疾病。既然跟我們共生的微生物組這么重要，我們是從什么時(shí)候開(kāi)始認(rèn)識(shí)到它的作用呢？?jī)H僅是最近嗎？其實(shí)不是的。
1908年的諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者，是一個(gè)俄國(guó)人，他叫梅契尼可夫，他曾經(jīng)有一個(gè)假說(shuō)，就是腸道菌群的某些成員產(chǎn)生的特定物質(zhì)——有毒有害的物質(zhì)，它們進(jìn)入我們的身體中之后是引起人衰老的一個(gè)根源。在中醫(yī)里面也有說(shuō)法，叫“糞毒入血，百病蜂起”，指的也是腸道菌群的有害代謝物對(duì)人不好的影響。
但是這些都是假說(shuō)，甚至是哲學(xué)，都沒(méi)有科學(xué)實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，都沒(méi)有被證實(shí)。為什么會(huì)這樣呢？因?yàn)槟c道菌群生活在我們腸道里，其實(shí)是一個(gè)黑箱，我們沒(méi)有辦法把它打開(kāi)來(lái)看一下。而且它是一個(gè)非常復(fù)雜的群落，里面有那么多的物種和細(xì)胞，跟人互作，所以在我們技術(shù)手段達(dá)不到的時(shí)候，我們一開(kāi)始只是用培養(yǎng)的辦法去了解我們的腸道菌群，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因?yàn)槟c道里可能有90%以上的菌都不能培養(yǎng)。
所以我們并不能知道什么在里面、它們的功能是怎樣的。隨著科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家開(kāi)始用分子生物學(xué)的辦法去研究腸道菌群，比如做指紋圖譜，但是依然沒(méi)有辦法使解析度足夠高，并且能幫我們很清楚地認(rèn)識(shí)到它們的豐度、功能組成。
直到本世紀(jì)初，測(cè)序技術(shù)得到了很大的發(fā)展，尤其是二代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)。它可以讓我們的測(cè)序通量大大提高，大家開(kāi)始用測(cè)序的辦法去研究腸道菌群。我們不再用培養(yǎng)的方法，而是把腸道菌群總的DNA提出來(lái)，然后做高通量的測(cè)序，可以知道什么菌在里面，每個(gè)菌的豐度是怎么樣的，以及它們都有什么樣的功能基因。
最近大家又把各種組學(xué)的技術(shù)，包括研究它的代謝物、蛋白族組學(xué)等等多組學(xué)的技術(shù)都應(yīng)用到菌群的研究中來(lái)。通過(guò)對(duì)多組學(xué)大數(shù)據(jù)的整合，來(lái)幫助我們認(rèn)清這個(gè)菌群的功能。
對(duì)于菌群與疾病關(guān)聯(lián)的研究，最早就是從肥胖開(kāi)始的。美國(guó)科學(xué)家Jeffery Gordon從2004年就開(kāi)始發(fā)表菌群跟肥胖關(guān)系的文章。他發(fā)現(xiàn)胖人和瘦人腸道菌群的功能和結(jié)構(gòu)是不一樣的，并且他把胖人與瘦人的菌群，通過(guò)糞便移植的辦法，移植給無(wú)菌的動(dòng)物。
所謂無(wú)菌的動(dòng)物，是養(yǎng)在一個(gè)特殊的隔離器里面，整個(gè)環(huán)境都是無(wú)菌的，它渾身上下都是無(wú)菌的，所以我們可以把人的菌群移植到無(wú)菌小鼠。移植胖人菌群的小鼠，脂肪積累就會(huì)增加；而移植瘦人菌群的小鼠沒(méi)有出現(xiàn)這樣的情況。
這樣看起來(lái)，腸道菌群似乎可以作為一個(gè)整體，它不僅僅是伴隨的變化，而可能是一個(gè)致病因素。
歐洲的科學(xué)家Patrice Cani等人發(fā)現(xiàn)腸道菌群中的革蘭氏陰性菌，它的細(xì)胞壁成分叫做脂多糖，能夠引起免疫反應(yīng)，也叫內(nèi)毒素。它進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)之后會(huì)引起慢性炎癥，而慢性的低水平的全身性炎癥，最終會(huì)導(dǎo)致脂肪的積累。
那么菌群是不是只能作為一個(gè)整體，還是說(shuō)其中有很多關(guān)鍵的成員在里面起了更為重要的作用呢？我們組在之前的工作中，就發(fā)現(xiàn)一個(gè)肥胖的人，他在180公斤的時(shí)候，體內(nèi)一種菌的豐度特別高。經(jīng)過(guò)減重，這個(gè)菌幾乎就找不到了。
所以我們將它分離出來(lái)，然后把它移植到無(wú)菌小鼠的體內(nèi)，結(jié)果這些小鼠就胖了。就像移植了整個(gè)肥胖人菌群的小鼠一樣，僅僅移植這一個(gè)菌，這個(gè)老鼠就胖了。在腸道中，我們也可以找到類似傳染病病原這樣引起肥胖的菌。
既然腸道菌群在肥胖以及相關(guān)代謝性疾病發(fā)展中這么重要，我們有沒(méi)有可能通過(guò)調(diào)控菌群，來(lái)改善和治療代謝性疾病呢？我們知道在人出生之后，如果我們想通過(guò)調(diào)控基因來(lái)解決疾病的問(wèn)題，當(dāng)然有很多的科學(xué)技術(shù)在發(fā)展，比如CRISPR技術(shù)等，但是在安全性和倫理上，都還是有問(wèn)題的。
可是調(diào)控菌群可能相對(duì)來(lái)說(shuō)很容易，而且可以做到的。我們?cè)趺醋瞿?？決定菌群的是它的營(yíng)養(yǎng)，也就是我們的膳食。所以，我們可以通過(guò)改變我們的膳食結(jié)構(gòu)來(lái)改變菌群，來(lái)干預(yù)和調(diào)整健康，以及肥胖和糖尿病這些問(wèn)題。
什么樣的膳食是合理的？什么樣的膳食是可以維持健康菌群呢？經(jīng)過(guò)我們這么多年的研究和知識(shí)，首先我們發(fā)現(xiàn)腸道菌群里面的有益菌是利用膳食纖維比較多，利用膳食纖維的產(chǎn)物也是有益的。所以我們就做了這么一套符合膳食營(yíng)養(yǎng)的產(chǎn)品。我們使用的材料包括薏米、芡實(shí)等，它們富含膳食纖維，有大量復(fù)雜的膳食纖維在里面。另外，還加進(jìn)了一些植物提取物，以及益生元。
益生元就是大家比較熟悉的，像寡果糖、菊粉等。我們的這套膳食含有非常復(fù)雜的，并且含量很高的膳食纖維，并且我們還要滿足人自身對(duì)于碳水化合物、蛋白、脂肪這些營(yíng)養(yǎng)素的需求。所以，我們叫這套膳食為Feed me Feed my bacteria，就是既喂人又養(yǎng)菌的一套膳食。
那么它的效果如何呢？它幫助腸道里的有益菌生長(zhǎng)，而讓腸道里面有害菌的豐度下降。這是一個(gè)成年肥胖患者的例子，我們?cè)谝?jiàn)到他的時(shí)候，他有174.9公斤；經(jīng)過(guò)我們這套膳食干預(yù)23周之后，他的體重下降了50公斤，變成了右面這個(gè)圖，瘦了很多。
這只是一個(gè)個(gè)例，我們把它用到較大規(guī)模的臨床研究。我們組織了123名肥胖患者，然后通過(guò)這套膳食進(jìn)行干預(yù)。經(jīng)過(guò)干預(yù)后，他們的腸道菌群發(fā)生了非常大的變化，并且他們體重下降，糖代謝、脂代謝等等狀況都有顯著的改善。
這個(gè)膳食能不能用于遺傳因素造成的肥胖問(wèn)題？我們有沒(méi)有可能通過(guò)調(diào)整菌群，對(duì)先天的影響有一定的補(bǔ)償或者改善作用呢？我們找的這個(gè)例子叫Prader-Willi綜合征，也就是小胖威利綜合征，是父源15號(hào)染色體的很大片段的缺失造成的。這些小朋友在剛出生的時(shí)候會(huì)肌張力不足，所以連吃奶的力氣都沒(méi)有，造成營(yíng)養(yǎng)不良。
但是一旦斷奶，他們就會(huì)有持續(xù)不斷的饑餓感，飲食行為是很異常的，要不停地吃東西。如果不給東西吃，他們甚至?xí)シ舱页缘模矔?huì)搶別的小朋友的東西吃。所以，他們?cè)诤苣暧椎臅r(shí)候就會(huì)發(fā)展成為極度、重度的肥胖患者。接下來(lái)就會(huì)產(chǎn)生很嚴(yán)重的疾病，比如2型糖尿病、心血管疾病，所以他們的壽命不會(huì)很長(zhǎng)。
對(duì)于這類遺傳問(wèn)題造成的肥胖患者，只有嚴(yán)格控制體重，才可能改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。可是現(xiàn)在臨床上并沒(méi)有特別好的辦法，來(lái)解決這類遺傳性的肥胖，所以我們對(duì)腸道菌群的調(diào)整有沒(méi)有用呢？
這個(gè)例子是一個(gè)14歲患Prader-Willi的小朋友，他在到醫(yī)院的時(shí)候，他只有14歲，體重是140公斤。然后我們經(jīng)過(guò)基因檢查，發(fā)現(xiàn)他確實(shí)是Prader-Willi患兒，于是我們對(duì)他進(jìn)行膳食干預(yù)。進(jìn)行200多天的干預(yù)，在干預(yù)過(guò)程中只用我們這套膳食去干預(yù)，不讓他去運(yùn)動(dòng)，也沒(méi)有其他的藥物治療，等他出院的時(shí)候，體重就減到了83公斤。他回家繼續(xù)吃我們這套膳食，使用這個(gè)辦法，最終體重減到了70公斤左右，并且維持了相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，大概4年多都還保持得比較穩(wěn)定。
這個(gè)例子就是說(shuō)這種遺傳問(wèn)題，好像也可以通過(guò)調(diào)整菌群得到改善，那么到底是不是這樣？我們同樣組織了二十幾個(gè)患有Prader-Willi的小朋友進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)用了這套膳食，一方面確實(shí)是改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，通過(guò)對(duì)尿液代謝物的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，整個(gè)跟菌群相關(guān)的代謝物也發(fā)生了改變。有益代謝物增加，有害代謝物減少。
也就是說(shuō)，通過(guò)改變菌群，雖然腸道菌群的失調(diào)在遺傳性疾病里不是最初的推動(dòng)因素，但是它也很重要，我們不干預(yù)它，也是可以達(dá)到改善人健康這么一個(gè)作用。
肥胖相關(guān)的疾病怎么樣？比如說(shuō)2型糖尿病，我們對(duì)有5到10年的病史，并且糖化血紅蛋白超標(biāo)的2型糖尿病患者進(jìn)行了臨床干預(yù)，當(dāng)然我們這套膳食會(huì)稍微改變，去滿足年齡不同的2型糖尿病患者的需求。
食用這套高膳食纖維的膳食之后，通過(guò)元基因組測(cè)序等辦法，我們發(fā)現(xiàn)腸道里面一類特殊的能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌增加了，這類菌增加之后，短鏈脂肪酸會(huì)增加，短鏈脂肪酸會(huì)調(diào)整腸道里面的一些腸肽，比如說(shuō)GLP-1的分泌，GLP-1的增加就會(huì)增加胰島素的分泌，就會(huì)對(duì)血糖控制有益。
不僅如此，這一類有益菌因?yàn)楫a(chǎn)酸，會(huì)改變整個(gè)腸道的環(huán)境，并且通過(guò)底物競(jìng)爭(zhēng)等各種生態(tài)位的優(yōu)勢(shì)，會(huì)讓有害的菌的豐度下降，比如吲哚、硫化氫等有害的代謝物，也是大大下降的。吲哚和硫化氫有抑制GLP-1分泌的功能，短鏈脂肪酸增加，硫化氫、吲哚下降，最終會(huì)讓GLP-1總的分泌量增加，從而改善宿主的糖代謝。
我們?cè)谔悄虿∵@部分的研究，最近發(fā)在了Science雜志上，也引起了大家的關(guān)注，多吃膳食纖維，改變腸道菌群，可能對(duì)疾病的控制，在臨床上還是可以用的。
另外改變腸道菌群還有別的方法。除了改變膳食結(jié)構(gòu)，中國(guó)古人還是很有智慧的，“七分飽可以長(zhǎng)壽”，這是非常正確的。經(jīng)過(guò)現(xiàn)代科學(xué)的研究，節(jié)食——不引起營(yíng)養(yǎng)不良的節(jié)食——從單細(xì)胞的酵母，到小鼠、兔子、狗，一直到跟人類最像的猴子，做全生命周期的節(jié)食試驗(yàn)，結(jié)果都是能夠延緩衰老、延長(zhǎng)壽命的。
當(dāng)然，在人類中還沒(méi)有全生命周期的節(jié)食研究，而短期的節(jié)食確實(shí)、能夠減重、改善代謝。最近的一項(xiàng)研究也報(bào)道稱，節(jié)食確實(shí)能夠改變很多跟衰老相關(guān)的因素。
節(jié)食與腸道菌群有沒(méi)有關(guān)系？我們發(fā)現(xiàn)，全生命周期節(jié)食的動(dòng)物的腸道菌群，有著非常特殊的結(jié)構(gòu)，里面一種有益菌叫乳酸桿菌的比例特別高，這對(duì)于健康到底有沒(méi)有什么貢獻(xiàn)？
我們就把這個(gè)豐度最高的乳酸桿菌分離了出來(lái)，它是一個(gè)鼠乳桿菌。分離出來(lái)之后，我們?cè)隗w外細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它確實(shí)可以抗炎。我們使用了生命周期比較短的動(dòng)物模型——線蟲，它們的食物就是細(xì)菌。
在實(shí)驗(yàn)室里，我們通常給它吃的是大腸桿菌，現(xiàn)在換成了鼠乳桿菌之后，它的壽命也確實(shí)是延長(zhǎng)了。如果給老年的小鼠喂這個(gè)菌，小鼠全身性的低水平的炎癥是下降的，并且腸屏障功能改善，這些跟衰老相關(guān)的因素是有改善的。
在老鼠里面是這樣，我們有沒(méi)有可能在人體里發(fā)現(xiàn)類似功能的菌，也許我們發(fā)現(xiàn)，最后也把它拿出來(lái)，說(shuō)不定可以幫助大家抗衰老，延長(zhǎng)壽命。
經(jīng)過(guò)這些研究，我們發(fā)現(xiàn)失調(diào)的腸道菌群是可以引起很多相關(guān)的疾病，我們通過(guò)膳食、藥物，或者是益生菌，對(duì)它們進(jìn)行調(diào)控，把它們的結(jié)構(gòu)恢復(fù)成比較合理的腸道菌群結(jié)構(gòu)，這對(duì)于宿主的健康是有很大改善作用的。
腸道菌群之所以存在，我一直相信它絕對(duì)不是來(lái)干壞事的，它跟人體在一起共同生存、共同演化了那么多年，如果它是為了要讓我們得病的，在人類這么聰明的演化過(guò)程中早就把它給扔了。
它的作用一定是支持和維護(hù)我們的健康，給我們提供很多人必不可少的物質(zhì)，所以我們?cè)趺醋霾拍芫S持健康的腸道菌群？讓它們來(lái)支持我們的健康，而不要給我們搗亂。
作為科研工作者，當(dāng)然是繼續(xù)去發(fā)現(xiàn)其中的機(jī)制：它的致病機(jī)理是什么，或者它改善我們健康的機(jī)制是什么，其中的物質(zhì)是什么。但是對(duì)于大家來(lái)說(shuō)，一個(gè)比較簡(jiǎn)單的做法就是合理膳食，維持身體的苗條，希望大家都能夠健康長(zhǎng)壽。
本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)“SELF格致論道講壇”（ID：SELFtalks）
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