引言 — 抗血小板治療用于急性缺血性腦卒中的治療和腦卒中的預(yù)防?？寡“逯委熆蓽p少動脈粥樣硬化高?；颊吆鸵阎邪Y狀的腦血管疾病患者的腦卒中發(fā)病率。
腦卒中二級預(yù)防的抗血小板治療將總結(jié)在此。急性缺血性腦卒中和腦卒中一級預(yù)防的抗血小板治療將單獨(dú)討論。 (參見“急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的抗血栓形成治療”和“冠狀動脈性心臟病與腦卒中的一級預(yù)防概述”)
預(yù)防心房顫動患者復(fù)發(fā)腦卒中的抗血栓治療見其他專題。 (參見“心房顫動：使用抗凝治療預(yù)防栓塞”)
阿司匹林 — 阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，它具有抑制環(huán)氧合酶的作用，進(jìn)而減少血小板聚集刺激物血栓素A2的生成。這一作用干擾血栓的形成，從而降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。 (參見“阿司匹林在心血管疾病一級和二級預(yù)防中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)”)
抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組(Antithrombotic Trialists Collaboration, ATC)2002年發(fā)表的meta分析支持阿司匹林預(yù)防缺血性腦腦卒中和心血管事件的效果[1]。ATC分析了195項(xiàng)比較抗血小板治療(主要是阿司匹林)與安慰劑預(yù)防腦卒中、心肌梗死(myocardial infarction, MI)和血管性死亡的隨機(jī)對照試驗(yàn)，這些試驗(yàn)納入有某種血管疾病或存在提示阻塞性血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的其他狀況的高?；颊?。與安慰劑相比，抗血小板藥物治療(主要是阿司匹林)患者非致死性腦卒中的相對危險(xiǎn)降低率(relative risk reduction, RRR)為25%。
對于2002年ATC中存在既往腦血管病[短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)或腦卒中]的亞組患者，抗血小板治療減少22%的繼發(fā)性腦卒中、MI或血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)；絕對獲益是，經(jīng)過29個(gè)月的治療，每1000例患者可預(yù)防36次事件[1]?？寡“逯委煹囊嫣幣c性別、年齡(大于或小于65歲)、糖尿病或高血壓無關(guān)。2009年ATC對16項(xiàng)安慰劑對照二級預(yù)防試驗(yàn)的meta分析報(bào)道了類似的研究結(jié)果；阿司匹林使所有嚴(yán)重血管性事件風(fēng)險(xiǎn)降低了19%，并使缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低了22%[2]。
高?；颊咄Ｓ每寡“逯委煴旧砜赡芫蜁黾幽X卒中的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，289例因腦梗死而住院的患者中有13例住院不久前停用抗血小板治療；大多患者此前一直使用阿司匹林[3]。這13例患者都在腦卒中發(fā)作前的6-10日內(nèi)停用了抗血小板藥物，這一時(shí)程與受抑制血小板的已知壽命(大約10日)相一致。另外，一項(xiàng)比較309例腦卒中患者和309例匹配對照者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，停用阿司匹林會導(dǎo)致TIA或缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的明顯增加(OR 3.4，95%Cl 1.08-10.63)[4]。
阿司匹林除對腦卒中二級預(yù)防有益之外，還能在有確診疾病的多類患者中降低其他心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有大量證據(jù)表明，長期使用阿司匹林能夠降低某些癌癥導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 (參見“阿司匹林在心血管疾病一級和二級預(yù)防中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)”和“Cancer prevention”, section on ‘Aspirin and other anti-inflammatory drugs’)
對阿司匹林無反應(yīng)和抵抗的問題，以及腸溶包衣對抗血小板活性的影響，將單獨(dú)討論。 (參見“阿司匹林無反應(yīng)和抵抗”)
評估行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者阿司匹林治療和劑量的研究見其他專題。 (參見“頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)”，關(guān)于‘阿司匹林’一節(jié))
阿司匹林的劑量 — 在腦卒中的二級預(yù)防研究中，阿司匹林的劑量范圍為20-1300mg。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，50-325mg/d的劑量與更大劑量的藥效相當(dāng)[1,5-10]。另外，在50-325mg/d這一范圍內(nèi)，較低劑量似乎與較高劑量的益處相同[1,6,10]。
例如，ATC對195項(xiàng)二級預(yù)防試驗(yàn)的評價(jià)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，應(yīng)用75-150mg/d的劑量所降低的風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)用150-325mg/d所降低的風(fēng)險(xiǎn)是相同的[1]。ATC對直接比較阿司匹林小于75mg/d和大于等于75mg/d試驗(yàn)的分析顯示，兩種給藥方案的效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，ATC指出，對阿司匹林劑量小于75mg/d的評估尚未像對75-150mg/d劑量的評估那樣廣泛，因此，與較高劑量阿司匹林相比，小于75mg/d劑量的效果仍不確定。
正如荷蘭TIA試驗(yàn)所顯示，甚至更低劑量的阿司匹林也可能有效[11]。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對已發(fā)生過TIA或輕微缺血性腦卒中的患者，30mg/d與283mg/d的阿司匹林對腦卒中的預(yù)防具有相似的效力。歐洲腦卒中預(yù)防研究2(European Stroke Prevention Study, ESPS-2)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，50mg/d阿司匹林可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低18%(每治療1000例患者可預(yù)防29次腦卒中事件)，該效果與上文引用的其他試驗(yàn)的效果相當(dāng)[6]。這一極低劑量的阿司匹林獲益與實(shí)驗(yàn)室觀察結(jié)果一致，即30mg/d阿司匹林能夠完全抑制血栓素A2的生成[12]。
鑒于不同劑量的阿司匹林對預(yù)防缺血性腦卒中有著表面上相當(dāng)?shù)墨@益，以及將在下文討論的較高劑量的阿司匹林會使出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，我們推薦將50-100mg/d的劑量用于缺血性腦卒中的二級預(yù)防。這個(gè)推薦與美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians, ACCP)目前的指南所推薦的劑量(75-100mg/d)相近[13]。
毒副作用與出血風(fēng)險(xiǎn) — 阿司匹林的劑量越小，胃腸道的毒副反應(yīng)也就越低[5,11,14]。例如，英國TIA試驗(yàn)顯示，使用安慰劑的患者中有1.6%發(fā)生了胃腸道出血，而使用300mg阿司匹林的患者胃腸道出血比例為2.6%，使用1200mg阿司匹林的患者的比例為4.7%[5]。較輕度胃腸道癥狀也可見相似的劑量關(guān)系。
一項(xiàng)對自31項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析顯示，阿司匹林劑量小于等于200mg/d比較高劑量的嚴(yán)重出血性事件發(fā)生率顯著降低[15]。不過，小于100mg/d的劑量與100-200mg/d的劑量相比，在嚴(yán)重出血方面沒有差異。當(dāng)考慮出血并發(fā)癥(包括重度、輕度和無臨床意義的事件)總體發(fā)生率時(shí)，與使用100-200mg/d和大于200mg/d的阿司匹林相比，使用小于100mg/d的劑量所導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)更低。
后來的一項(xiàng)meta分析納入了22項(xiàng)比較低劑量阿司匹林(75-325mg/d)與安慰劑預(yù)防心血管事件的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明，阿司匹林在低劑量范圍內(nèi)預(yù)防效果相似[16]。與安慰劑相比，阿司匹林將任何部位的嚴(yán)重出血、嚴(yán)重的胃腸道出血和顱內(nèi)出血的相對危險(xiǎn)度增至1.7-2.1倍。然而，對于任何部位的嚴(yán)重出血發(fā)作(以胃腸道為主)和顱內(nèi)出血的年絕對風(fēng)險(xiǎn)分別增加了0.13%和0.03%。此外，目前沒有證據(jù)顯示“較高的”低劑量阿司匹林(>162-325mg/d)比“較低的”低劑量(75-162mg/d)會增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。
氯吡格雷 — 氯吡格雷是一種抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)依賴性血小板聚集的噻吩并吡啶。
CAPRIE試驗(yàn)隨機(jī)將19,185例近期患腦卒中、MI或癥狀性外周動脈疾病(peripheral artery disease, PAD)患者(3種入組疾病大致平均分配)分配至阿司匹林(325mg)治療組或氯吡格雷(75mg)治療組[17]。氯吡格雷組比阿司匹林組的主要終點(diǎn)(腦卒中、MI或血管性死亡的復(fù)合結(jié)局)顯著降低(每年5.3% vs 5.8%；RRR 8.7%，95%Cl 0.3%-16.5%)。
CAPRIE試驗(yàn)中氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林的益處隨入選患者疾病的不同而有所差異[17]。PAD患者中觀察到的獲益最多，而用氯吡格雷和阿司匹林治療近期腦卒中和MI患者的復(fù)合結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過，由于這些研究結(jié)果均基于試驗(yàn)亞組分析，所以這些研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度受限。
參與氯吡格雷代謝的肝酶(如，CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19)基因多態(tài)性或血小板P2Y12受體基因多態(tài)性可能會影響氯吡格雷抑制血小板聚集的能力。然而，對于心血管疾病患者，特別是有腦卒中或TIA病史的患者，目前尚缺乏可靠的前瞻性數(shù)據(jù)支持使用血小板功能體外檢測或基因分型對氯吡格雷抵抗進(jìn)行常規(guī)檢查。2010年美國心臟病學(xué)會基金會(American College of Cardiology Foundation)和美國心臟協(xié)會(American Heart Association, AHA)發(fā)表的一項(xiàng)臨床警告指出，遵從現(xiàn)有指南進(jìn)行抗血小板治療仍是治療的基本原則，指南進(jìn)一步指出，沒有足夠的證據(jù)支持為使用氯吡格雷而推薦常規(guī)血小板功能測定或基因檢測[18]。
心血管疾病中氯吡格雷抵抗/無反應(yīng)的問題將單獨(dú)作更詳細(xì)的討論。 (參見“氯吡格雷抵抗與氯吡格雷治療失敗”)
氯吡格雷的副作用 — 氯吡格雷副作用表現(xiàn)優(yōu)于阿司匹林，其皮疹和腹瀉的發(fā)生率略高，但胃部不適或胃腸道出血的發(fā)生率略低[16]。不同于與之化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的噻氯匹定(參見下文‘噻氯匹定’)，氯吡格雷引起的重度中性粒細(xì)胞減少并不比阿司匹林常見[17]。
阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷 — 對于大多數(shù)缺血性腦卒中患者，阿司匹林與氯吡格雷長期聯(lián)用并沒有比單用其中任一藥物帶來更大的預(yù)防腦卒中獲益，但卻顯著增加了出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[19-22]。
來自MATCH試驗(yàn)的結(jié)果支持這一結(jié)論[19]。該研究納入了7599例腦卒中或TIA患者，這些患者還存在一些其他的“高危”特征，這些特征包括既往MI、既往腦卒中(除了就診事件外)、糖尿病、心絞痛或癥狀性PAD。主要終點(diǎn)為缺血性腦卒中、MI、血管性死亡或因急性缺血再入院的復(fù)合終點(diǎn)?；颊弑浑S機(jī)分配至氯吡格雷(75mg/d)聯(lián)用阿司匹林(75mg/d)組，或者單用氯吡格雷(75mg/d)組。共隨訪18個(gè)月。觀察的結(jié)果報(bào)告如下[19]：
●與單用氯吡格雷相比，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷治療并沒有降低嚴(yán)重血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RRR 6.4%，95%Cl -4.6%至16.3%)。
●與單用氯吡格雷相比，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷顯著增加了危及生命的出血并發(fā)癥，尤其是顱內(nèi)出血和胃腸道出血。在18個(gè)月的試驗(yàn)期間，聯(lián)合治療組中危及生命的出血絕對風(fēng)險(xiǎn)增加了1.3%(95%Cl 0.6-1.9)，另外嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加1.3%。
●總體上講，與單用氯吡格雷相比，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療組每治療1000例患者可能預(yù)防10次缺血事件的發(fā)生(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，而其代價(jià)是每治療1000例患者會出現(xiàn)13次危及生命出血。
一些作者已經(jīng)指出了MATCH試驗(yàn)的局限性。例如，MATCH的受試者中，有54%的患者因腔隙性腦卒中而被納入試驗(yàn)，而腔隙性腦卒中是一種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低的腦卒中亞型[23]。另外，沒有報(bào)道有關(guān)治療與腦卒中機(jī)制間相互作用的數(shù)據(jù)，因而無法確定聯(lián)合治療是否仍在某一特殊腦卒中亞型中發(fā)揮作用。 (參見下文‘腦卒中亞型’)
對于急性冠脈綜合征的患者，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療已顯示出優(yōu)于單用阿司匹林的獲益。不過，冠心病患者和腦血管疾病患者之間存在重要差異[24]，在急性期開始的短期治療和長期預(yù)防治療之間也存在重要差異。MATCH試驗(yàn)的結(jié)果有助于強(qiáng)調(diào)這些區(qū)別。 (參見“抗血小板藥物在急性非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用”，關(guān)于‘氯吡格雷’一節(jié))
MATCH試驗(yàn)評估阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷與氯吡格雷單藥治療對腦卒中或TIA患者的效果，而CHARISMA試驗(yàn)與之[19]不同，后者評估了阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷與阿司匹林單藥治療的效果[20]，研究納入15,603例患者，有些患者存在確診的心血管疾病(冠狀動脈疾病、缺血性腦血管疾病或PAD)患者，另外21%的患者有多種動脈粥樣硬化血栓形成危險(xiǎn)因素(如，糖尿病、高血壓、原發(fā)性高膽固醇血癥、目前吸煙、無癥狀性頸動脈狹窄≥70%)?；颊弑浑S機(jī)分配至低劑量阿司匹林(75-162mg/d)聯(lián)用氯吡格雷(75mg/d)組或安慰劑組。中位觀察期為28個(gè)月時(shí)，所得觀察結(jié)果如下[20]：
●與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷未能降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)(MI、任何原因引起的腦卒中或心血管源性死亡)(6.8% vs 7.3%；RR 0.93，95%Cl 0.83-1.05)
●與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合治療會引起中度出血顯著增加(2.1% vs 1.3%)，而嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加程度不明顯(1.7% vs 1.3%)
腦卒中亞型 — 阿司匹林加氯吡格雷雙重抗血小板治療已經(jīng)在缺血性腦卒中不同亞型中進(jìn)行過研究，其中包括小血管疾病和大動脈粥樣硬化。
一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(SPS3)評估了3000多例經(jīng)磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)證實(shí)的皮層下(即，腔隙性)腦卒中患者。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療組在完成前被終止，這是因?yàn)楸环峙渲岭p重抗血小板治療組的患者比僅接受阿司匹林治療的患者出血事件(大多為全身性出血)的發(fā)生率和死亡率較高[25]。在最終的分析中，接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的患者與接受阿司匹林單藥治療的患者相比，其每年嚴(yán)重出血發(fā)生率(2.1% vs 1.1%；HR 1.97，95%Cl 1.41-2.71)和全因死亡率(2.1% vs 1.4%；HR 1.52，95%Cl 1.14-2.04)均顯著升高[26]。這些結(jié)果，特別是當(dāng)將其與MATCH試驗(yàn)(參見上文‘阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷’)結(jié)果一并解讀時(shí)，提示阿司匹林加氯吡格雷長期雙重抗血小板治療對腔隙性腦卒中患者是有害的。此外，在SPS3試驗(yàn)中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療與阿司匹林單藥治療相比，并未降低腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[26]。
兩項(xiàng)納入近期有癥狀性大動脈狹窄患者的小型試驗(yàn)(CARESS和CLAIR)發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林單藥相比，早期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷可減少經(jīng)顱多普勒超聲探測到的微栓子信號的數(shù)量[27,28]。然而，這種替代測量是否可轉(zhuǎn)化為對癥狀性大動脈狹窄患者的臨床獲益尚不明確。
SAMMPRIS試驗(yàn)是評估血管成形術(shù)、支架術(shù)及強(qiáng)化藥物治療與單純強(qiáng)化藥物治療對近期有癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄患者影響的研究。所有受試者在入組后的最初90日均接受阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療[29]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與歷史對照組相比，強(qiáng)化藥物治療組腦卒中復(fù)發(fā)率和死亡率均減少，這提示在此類情況下，短期雙重抗血小板治療是有益的。因此，我們建議，對于近期由癥狀性顱內(nèi)大動脈疾病患者，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療90日，然后改為抗血小板單藥治療。 (參見“顱內(nèi)大動脈粥樣硬化”，關(guān)于‘SAMMPRIS試驗(yàn)’一節(jié))
抗血小板治療在缺血性腦卒中急性期(最初48小時(shí))的應(yīng)用將單獨(dú)討論。 (參見“急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的抗血栓形成治療”，關(guān)于‘抗血小板藥物’一節(jié))
應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷預(yù)防心房顫動患者復(fù)發(fā)腦卒中的內(nèi)容見其他專題。 (參見“心房顫動：使用抗凝治療預(yù)防栓塞”，關(guān)于‘抗凝藥單藥治療的可能替代選擇’一節(jié))
雙嘧達(dá)莫 — 雙嘧達(dá)莫通過抑制腺苷脫氨酶和磷酸二酯酶的活性，導(dǎo)致腺苷、腺嘌呤核苷酸和環(huán)磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP)的累積，從而破壞血小板的功能。雙嘧達(dá)莫也可能造成血管舒張。
雙嘧達(dá)莫現(xiàn)有兩種劑型：
●速釋型，通常一次50-100mg，一日3次
●含有阿司匹林(25mg)加緩釋雙嘧達(dá)莫(200mg)的專利劑型，一日2次
雙嘧達(dá)莫單藥治療腦卒中二級預(yù)防的效果由下列研究確立：
●ESPS-2試驗(yàn)將6602例近期患TIA或缺血性腦卒中的患者隨機(jī)分配至4組中的一組：單用200mg緩釋雙嘧達(dá)莫，一日2次；單用25mg阿司匹林一日2次；25mg阿司匹林與200mg緩釋雙嘧達(dá)莫聯(lián)用，一日2次；安慰劑組[6]。與安慰劑組相比，緩釋雙嘧達(dá)莫單藥組(OR 0.81，95%Cl 0.76-0.99)和阿司匹林單藥組(OR 0.79，95%Cl 0.65-0.97)均能觀察到腦卒中風(fēng)險(xiǎn)減少的獨(dú)立且明顯的益處。復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫組比兩個(gè)單藥組的益處更加顯著(參見下文‘阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫’)，聯(lián)合組比安慰劑組的獲益(OR 0.59，95%Cl 0.48-0.73)也更顯著。
●后來一項(xiàng)針對目前所有隨機(jī)試驗(yàn)中個(gè)體患者數(shù)據(jù)的meta分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，單用雙嘧達(dá)莫能有效地降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(OR 0.82，95%Cl 0.68-1.0)[30]。因?yàn)镋SPS-2試驗(yàn)[6]在此項(xiàng)meta分析中提供了57%的數(shù)據(jù)，ESPS-2試驗(yàn)結(jié)果很有可能是該分析結(jié)果最主要的影響因素[30]。當(dāng)排除ESPS-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，與對照組相比，單用雙嘧達(dá)莫的效果并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是否由ESPS-2以外的試驗(yàn)應(yīng)用較低劑量和速釋劑型所引起尚不清楚。
雙嘧達(dá)莫的副作用 — 頭痛是雙嘧達(dá)莫最為熟知的副作用[30]，頭痛也是ESPS-2和ESPRIT[6,31]這兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中由緩釋雙嘧達(dá)莫引起的最常見不良反應(yīng)。一項(xiàng)納入55歲及以上受試者應(yīng)用復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫的研究顯示，在單次給藥后39.7%的患者發(fā)生頭痛，女性較男性明顯更有可能出現(xiàn)頭痛(分別為49.6%和28.6%)[32]。與阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫相關(guān)的頭痛大多是自限性的，在2小時(shí)時(shí)測得的頭痛緩解結(jié)果顯示，對乙酰氨基酚的止痛效果并沒有明顯優(yōu)于安慰劑(75.5%和69.4%)。頭痛的總體發(fā)生率在7日期間顯著下降至不足20%。ESPS-2試驗(yàn)中，與阿司匹林或安慰劑相比，雙嘧達(dá)莫組出現(xiàn)胃部不適和/或腹瀉并需要停藥的情況也更常見。
值得注意的是，在ESPS-2試驗(yàn)以及后來的一項(xiàng)meta分析中，與雙嘧達(dá)莫或安慰劑相比，阿司匹林導(dǎo)致所有部位出血和胃腸道出血的次數(shù)均更多[6,30]。事實(shí)上，ESPS-2試驗(yàn)中雙嘧達(dá)莫組的出血并發(fā)癥與安慰劑組的發(fā)生頻率相當(dāng)。
對心臟的影響 — 人們擔(dān)心雙嘧達(dá)莫可能導(dǎo)致心肌缺血發(fā)生率增加，但兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)(ESPS-2和ESPRIT)和一項(xiàng)meta分析的結(jié)果消除了這種顧慮[30,31,33]。這種顧慮與雙嘧達(dá)莫可能導(dǎo)致冠狀動脈血管擴(kuò)張有關(guān)[34]，這是在心臟負(fù)荷試驗(yàn)中靜脈給予雙嘧達(dá)莫時(shí)首先發(fā)現(xiàn)的[35]。由于這一問題，2002年美國心臟病學(xué)學(xué)會/美國心臟協(xié)會對慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療指南推薦，避免將雙嘧達(dá)莫用于穩(wěn)定型心絞痛患者[36]。
然而，下列觀察結(jié)果提示，應(yīng)用緩釋雙嘧達(dá)莫預(yù)防腦卒中不會增加心肌缺血或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)：
●一項(xiàng)針對ESPS-2數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用緩釋雙嘧達(dá)莫不會增加有冠狀動脈疾病史患者的心肌缺血發(fā)生率或死亡率[33]。
●一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，口服雙嘧達(dá)莫對心臟的影響是中立的，不論與對照組相比，還是在和阿司匹林聯(lián)用時(shí)與阿司匹林單藥相比，它沒有改變有腦卒中或TIA既往病史患者的MI發(fā)生率[30]。
●在ESPRIT試驗(yàn)中，阿司匹林和雙嘧達(dá)莫(主要為緩釋雙嘧達(dá)莫)聯(lián)用可以減少首發(fā)心臟事件這一結(jié)局，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并可顯著減少包括所有血管性死亡和非致命性MI的主要復(fù)合結(jié)局發(fā)生率[31]。 (參見下文‘阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫’)
阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫 — 阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫對腦卒中二級預(yù)防的益處似乎是疊加的，復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)比單用阿司匹林更有效。支持這一結(jié)論的數(shù)據(jù)來自于以下隨機(jī)試驗(yàn)：
●一項(xiàng)針對6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共7648例患者的meta分析顯示，與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫(包括速釋和緩釋劑型)可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR 0.77，95%Cl 0.67-0.89)[37]。這項(xiàng)meta分析中接近80%的患者都來自于ESPS-2和ESPRIT這兩項(xiàng)試驗(yàn)。
●ESPS-2試驗(yàn)中，在隨訪24個(gè)月時(shí)，阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫組比阿司匹林單藥組的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(9.9% vs 12.9%；RRR 23%，95%Cl 9.2-37.0)[6]。兩組間死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫組與阿司匹林單藥組的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異，但兩組均比安慰劑組有更高的出血并發(fā)癥發(fā)生率。
●在隨后的ESPRIT試驗(yàn)中，2739例推測為動脈源性TIA或輕型腦卒中且發(fā)病在6個(gè)月內(nèi)的患者被隨機(jī)分配至阿司匹林單藥組(30-325mg/d)或阿司匹林加雙嘧達(dá)莫組(200mg，一日2次)，進(jìn)行開放性治療。兩組應(yīng)用的阿司匹林中位劑量均為75mg/d，且大多數(shù)患者(83%)使用雙嘧達(dá)莫的緩釋劑型，而不是速釋劑型[31]。在平均3.5年的隨訪期間，在主要復(fù)合結(jié)局(所有血管源性死亡、非致命性腦卒中、非致命性MI或嚴(yán)重出血并發(fā)癥)方面，阿司匹林加雙嘧達(dá)莫組比阿司匹林單藥組顯著更少(13% vs 16%；HR 0.80，95%Cl 0.66-0.98，每年絕對風(fēng)險(xiǎn)降低率1.0%)。
ESPRIT試驗(yàn)納入了阿司匹林劑量范圍在30-325mg/d的患者，從而減少了人們對ESPS-2中阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫優(yōu)于單用阿司匹林可部分歸因于極低劑量阿司匹林(25mg，一日2次)的顧慮。
雙嘧達(dá)莫具體的劑型可能對療效有重要影響。在上文引用的meta分析中，阿司匹林聯(lián)合速釋雙嘧達(dá)莫在腦卒中的二級預(yù)防中優(yōu)于阿司匹林單藥，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 0.83，95%Cl 0.59-1.15)[37]。相比之下，在更大型的ESPS-2和ESPRIT試驗(yàn)中[6,31]，全部或絕大多數(shù)患者應(yīng)用緩釋雙嘧達(dá)莫，阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫比阿司匹林單藥顯著降低了腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[37]。
頭痛是雙嘧達(dá)莫最常見的副作用。 (參見上文‘雙嘧達(dá)莫的副作用’)
人們一直擔(dān)心雙嘧達(dá)莫通過舒張血管而產(chǎn)生冠狀動脈盜血現(xiàn)象，從而可能引起冠狀動脈缺血。盡管復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫比單用阿司匹林在減少M(fèi)I方面沒有額外的獲益，但在ESPS-2或ESPRIT試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)這種用法使風(fēng)險(xiǎn)增加[6,31]。 (參見上文‘對心臟的影響’)
阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫vs氯吡格雷 — ProFESS試驗(yàn)顯示，單用氯吡格雷與阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫在腦卒中二級預(yù)防上的風(fēng)險(xiǎn)和益處相似[38]。該試驗(yàn)納入了20,332例非心源栓塞缺血性腦卒中患者，將其隨機(jī)分配至接受阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫治療(25/200mg，一日2次)或氯吡格雷治療(75mg，一日1次)。ProFESS應(yīng)用了2x2析因設(shè)計(jì)，患者也被隨機(jī)分配至替米沙坦或安慰劑組，試驗(yàn)結(jié)果將在別處討論。 (參見“降壓治療預(yù)防復(fù)發(fā)性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作”，關(guān)于‘PRoFESS試驗(yàn)’一節(jié))
在平均隨訪2.5年時(shí)，觀察到抗血小板治療的結(jié)果如下：
●阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷治療在腦卒中復(fù)發(fā)方面的主要結(jié)局沒有差異(9.0% vs 8.8%，HR 1.01，95%Cl 0.92-1.11)。
●阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷在次要復(fù)合終點(diǎn)方面(包括腦卒中、MI或血管性死亡)也沒有治療差異(13.1% vs 13.1%；HR 0.99，95%Cl 0.92-1.07)。
●盡管主要結(jié)局和次要結(jié)局有著幾近相同的事件發(fā)生率，但該研究沒有達(dá)到對阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫治療預(yù)先設(shè)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。
●對于復(fù)發(fā)性腦卒中患者，分配至阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫治療組的患者與分配至氯吡格雷單藥治療組的患者相比，復(fù)發(fā)缺血性腦卒中發(fā)生率稍低(7.7% vs 7.9%)，但出血性腦卒中發(fā)生率稍高(0.9% vs 0.5%)。阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫組與氯吡格雷組間的凈風(fēng)險(xiǎn)(即，腦卒中復(fù)發(fā)比例加嚴(yán)重出血比例)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.7% vs 11.4%；HR 1.03，95%Cl 0.95-1.11)。
●分配至阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫治療組患者的新發(fā)心力衰竭或心力衰竭惡化發(fā)生率稍低于氯吡格雷單藥組，該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.4% vs 1.8%，95%Cl 0.62-0.96)。
●阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫組的患者因頭痛而停藥的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組的患者(5.9% vs 0.9%)。
其他藥物
噻氯匹定 — 噻氯匹定是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制與氯吡格雷均相似的噻吩并吡啶。3項(xiàng)大型試驗(yàn)已評估了該藥在腦卒中預(yù)防中的作用。
●CATS試驗(yàn)比較了噻氯匹定與安慰劑在曾患嚴(yán)重腦卒中患者中的治療效果。平均隨訪24個(gè)月時(shí)，噻氯匹定組的主要復(fù)合終點(diǎn)(包括腦卒中、MI和血管性死亡)比安慰劑組顯著降低(10.8% vs 15.3%，RRR 30%)[39]。意向治療分析得出了偏小的腦卒中、MI或血管性死亡估計(jì)相對危險(xiǎn)降低率(23%)。
●TASS試驗(yàn)比較了噻氯匹定(500mg/d)與阿司匹林(1300mg/d)對3069例近期有TIA發(fā)作或輕型腦卒中患者的治療效果[40]。隨訪3年時(shí)，噻氯匹定組的主要終點(diǎn)(非致命性腦卒中或死亡)比阿司匹林組的顯著減少(17% vs 19%)。噻氯匹定比阿司匹林顯著降低致命性及非致命性腦卒中的發(fā)生率(10% vs 13%；RRR 21%，95%CI 4-38)。
●AAASPS試驗(yàn)比較了噻氯匹定(500mg/d)與阿司匹林(650mg/d)對1809例非心源栓塞缺血性腦卒中黑人患者的治療效果[41]。隨訪2年時(shí)，噻氯匹定與阿司匹林的主要終點(diǎn)(腦卒中、MI、血管性死亡)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在致命性或非致命性腦卒中的終點(diǎn)方面，阿司匹林比噻氯匹定表現(xiàn)出效果更佳的趨勢。
盡管在CATS和TASS試驗(yàn)中都證實(shí)了噻氯匹定的益處，但由于副作用和相對較高的費(fèi)用，通常不考慮將噻氯匹定作為預(yù)防腦卒中的一線抗血小板治療藥物。 (參見下文‘初始治療的選擇’)
噻氯匹定副作用 — 噻氯匹定治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥是重度中性粒細(xì)胞減少，該并發(fā)癥約發(fā)生在1%的患者中。因此，在最初3個(gè)月治療期間，患者必須每2周進(jìn)行1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。這一副作用限制了噻氯匹定的使用。噻氯匹定其他常見的副作用還有皮疹和腹瀉，這些副作用比使用阿司匹林時(shí)的發(fā)生率更高。
西洛他唑 — 抗血小板藥物西洛他唑是一種磷酸二酯酶3抑制劑，其主要用于治療PAD患者的間歇性跛行。數(shù)項(xiàng)對照試驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)，西洛他唑可有效預(yù)防腦梗死。
●日本一項(xiàng)納入1000多例患者的CSPS試驗(yàn)顯示，西洛他唑(100mg，一日2次)與安慰劑相比，可顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(RRR 42%，95%Cl 9.2%-62.5%)[42]。
●中國一項(xiàng)納入720例近期缺血性腦卒中患者的CASISP試驗(yàn)顯示，在隨訪12-18個(gè)月時(shí)，西洛他唑組復(fù)合終點(diǎn)(任何腦卒中、缺血或出血)的發(fā)生率比阿司匹林組的更低(3.3% vs 5.6%；HR 0.62，95%Cl 0.30-1.26)，但是這一結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43]。
●日本的非劣效性CSPSⅡ試驗(yàn)將2757例近期非心源栓塞性腦梗死患者隨機(jī)分配至西洛他唑組(100mg，一日2次)或阿司匹林組(81mg/d)[44]。在平均隨訪29個(gè)月時(shí)，西洛他唑組和阿司匹林組的梗死性或出血性腦卒中年復(fù)發(fā)率分別為2.7%和3.7%(HR 0.74，95%Cl 0.56-0.98)，由此證實(shí)西洛他唑在預(yù)防腦卒中方面不劣于阿司匹林。西洛他唑組的出血性事件(顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下出血或其他需要住院的出血)的年發(fā)生率要比阿司匹林組的更低(0.8% vs 1.8%；HR 0.46，95%Cl 0.30-0.71)。不過，西洛他唑引起的頭痛、腹瀉、心悸、頭暈和心動過速更常見，停用西洛他唑的患者數(shù)量比停用阿司匹林的多(20% vs 12%)。
這些數(shù)據(jù)支持西洛他唑對亞洲人群腦卒中二級預(yù)防的安全性和有效性。然而，迄今為止還沒有關(guān)于非亞洲種族人群用西洛他唑進(jìn)行腦卒中二級預(yù)防的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。此外，與阿司匹林相比，西洛他唑的耐受性低和成本高，這些因素可能限制其更廣泛地應(yīng)用于腦卒中預(yù)防。
三氟柳 — 三氟柳是一種在結(jié)構(gòu)上與阿司匹林有關(guān)的抗血小板制劑。三氟柳在一些歐洲和拉美國家為合法藥物，但在美國人們認(rèn)為該藥仍處于研究階段。
一項(xiàng)納入2113例患者的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，三氟柳預(yù)防腦卒中后血管事件的效果與阿司匹林(325mg/d)相似，不過，它的出血并發(fā)癥發(fā)生率卻是更低[45]。一項(xiàng)較小型隨機(jī)試驗(yàn)和一項(xiàng)對4項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的meta分析發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[46,47]。尚不清楚三氟柳是否比較低劑量阿司匹林的出血并發(fā)癥發(fā)生率更低[48]。
初始治療的選擇 — 阿司匹林對于非心源栓塞性TIA和缺血性腦腦卒中患者的腦卒中二級預(yù)防有效。然而，CAPRIE研究[17]發(fā)現(xiàn)，以腦卒中、MI或血管性死亡復(fù)合結(jié)局來衡量，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林。ESPS-2和ESPRIT這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示[6,31]，復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫比阿司匹林單藥可為腦卒中二級預(yù)防帶來更多獲益。
美國心臟協(xié)會/美國腦卒中協(xié)會(American Stroke Association, ASA)和ACCP指南推薦，非心源栓塞性(即，動脈粥樣硬化血栓形成性、腔隙性或隱源性)腦卒中或TIA且無禁忌證的患者接受抗血小板藥物來降低腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[13,49]。這些指南指出，阿司匹林、氯吡格雷和復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫都是預(yù)防非心源栓塞缺血性腦卒中或TIA復(fù)發(fā)可接受的藥物。2012年ACCP指南在這組推薦抗血小板藥物中納入了西洛他唑，并進(jìn)一步建議，復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林或西洛他唑[13]。
基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，我們建議使用氯吡格雷單藥治療(75mg/d)或阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫(25mg/200mg，一日2次)，而不單用阿司匹林。一些專家仍首選阿司匹林作為一線藥物，并指出其他抗血小板治療方案(氯吡格雷或阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫)表現(xiàn)出表面上輕度的優(yōu)勢獲益，但這可能被費(fèi)用方面的缺點(diǎn)抵消。
不可常規(guī)推薦將速釋雙嘧達(dá)莫用于缺血性腦卒中二級預(yù)防，原因是支持其效果的證據(jù)有限，并且雙嘧達(dá)莫速釋劑型和緩釋劑型的藥代動力學(xué)顯著不同。由于噻氯匹定的副作用以及較其他可用藥物缺乏明確優(yōu)勢，該藥極少使用。阿司匹林和氯吡格雷不應(yīng)聯(lián)合用于腦卒中預(yù)防，因?yàn)榕c單用兩者之一相比，聯(lián)合用藥并未表現(xiàn)出更強(qiáng)效力，但出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)卻明顯增加。
患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問題。基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡。相當(dāng)于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。
以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)
●基礎(chǔ)篇(參見“患者教育：腦卒中(基礎(chǔ)篇)”和“Patient information: Medicines after an ischemic stroke (The Basics)”)
●高級篇(參見“Patient information: Stroke symptoms and diagnosis (Beyond the Basics)”和“Patient information: Transient ischemic attack (Beyond the Basics)”和“Patient information: Ischemic stroke treatment (Beyond the Basics)”)
總結(jié)與推薦
●阿司匹林、氯吡格雷及復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫皆可用于預(yù)防非心源栓塞缺血性腦卒中復(fù)發(fā)。
●對于有動脈粥樣硬化血栓形成性、腔隙性(小血管閉塞形式)或隱源性的非心源栓塞性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的患者，我們推薦用抗血小板藥物治療(Grade 1A)。我們建議，初始抗血小板治療使用單藥氯吡格雷(75mg/d)或復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫(25mg/200mg，一日2次)，而不用阿司匹林(Grade 2A)。選擇氯吡格雷還是復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫主要取決于患者的耐受性和禁忌證情況。只要選擇不給患者帶來過重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，則應(yīng)用這些推薦藥物。對經(jīng)濟(jì)上不能負(fù)擔(dān)或無法獲得更有效抗血小板藥物(氯吡格雷或阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫)的患者，初始治療使用阿司匹林是合理的。 (參見上文‘阿司匹林’和‘氯吡格雷’和‘阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫’)
●雖然阿司匹林的最佳劑量尚不確定，但也沒有充分的證據(jù)顯示任何特定的劑量比其他劑量明顯有效，而應(yīng)用較低劑量(≤325mg/d)時(shí)更少發(fā)生胃腸道副作用和出血。我們推薦，當(dāng)將阿司匹林用于缺血性腦卒中二級預(yù)防時(shí)，劑量為50-100mg/d(Grade 1B)。 (參見上文‘阿司匹林的劑量’)
●對于行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者，我們推薦在術(shù)前開始應(yīng)用阿司匹林(81-325mg/d)，在無禁忌證的情況下無限期地繼續(xù)使用(Grade 1A)。 (參見“頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)”，關(guān)于‘阿司匹林’一節(jié))
●復(fù)方阿司匹林-緩釋雙嘧達(dá)莫不應(yīng)該用于阿司匹林不耐受的患者。氯吡格雷(75mg/d)是阿司匹林不耐受患者的常用替代藥物。噻氯匹定應(yīng)僅用于對阿司匹林和氯吡格雷都不耐受的患者。 (參見上文‘阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫’和‘氯吡格雷’和‘噻氯匹定’)
●對于大多數(shù)非心源栓塞性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者，我們推薦在長期腦卒中預(yù)防中不聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷，因?yàn)榕c氯吡格雷單藥相比，聯(lián)合治療缺乏更好的效力，卻導(dǎo)致出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(Grade 1A)。 (參見上文‘阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷’)
·然而，對于近期患急性心肌梗死(MI)、其他急性冠狀動脈綜合征或動脈支架植入的特定患者，需要聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林。在這些情況下應(yīng)用抗血小板聯(lián)合治療的推薦將在別處討論。 (參見“急性ST段抬高型心肌梗死的抗血小板藥物”和“抗血小板藥物在急性非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用”和“經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的抗血栓治療：常規(guī)用法”和“穩(wěn)定患者中冠狀動脈支架植入術(shù)后長期抗血小板治療”)
·對于近期出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)大血管病變的患者，我們建議用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療90日，然后改為抗血小板單藥治療(Grade 2C)。 (參見上文‘腦卒中亞型’)
●對心房顫動患者腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防將單獨(dú)討論。 (參見“心房顫動：使用抗凝治療預(yù)防栓塞”)
聯(lián)系客服
