編譯：月下荷花
來源：腫瘤資訊
腸道微生物在人體中究竟起著什么作用呢？和結(jié)直腸癌的發(fā)生有著哪些千絲萬縷的聯(lián)系呢？本文帶你一起看看腸道微生物與結(jié)直腸癌的密切關(guān)系。
結(jié)直腸癌（CRC）是西方社會的主要死因，癌癥相關(guān)花費巨大。CRC的發(fā)生分作三個時間段：起動、加速和進(jìn)展。啟動時正常細(xì)胞出現(xiàn)DNA序列和結(jié)構(gòu)變化，這些變化最終轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞。加速期時突變細(xì)胞克隆性擴增、不典型組織生長和腫瘤加速形成。進(jìn)展期時惡性腫瘤轉(zhuǎn)化和擴增的同時還不斷出現(xiàn)新的突變、表觀遺傳學(xué)改變和遺傳學(xué)不穩(wěn)定性。
單個突變通常不足以啟動腸道上皮惡性轉(zhuǎn)化，需要原癌基因、腫瘤抑制基因和DNA修復(fù)基因多個突變累積才能完成。多數(shù)遺傳學(xué)改變與Wnt-β-catenin信號、酪氨酸激酶受體、TGFβ信號、DNA誤配修復(fù)、凋亡及細(xì)胞周期控制基因相關(guān)。此外腫瘤微環(huán)境在CRC啟動和加速期的作用非常關(guān)鍵，而飲食和腸道微生物是腸腔微環(huán)境最主要影響因素，其差別可能影響相似人群不同的CRC發(fā)生率。
例如非洲土著人罕見CRC，但美國黑人卻很常見。O’Keefer的研究顯示大量食用動物產(chǎn)品增加結(jié)腸中的有毒氫氣，繼發(fā)的產(chǎn)膽鹽細(xì)菌與CRC發(fā)生率增加有關(guān)，支持假說：CRC風(fēng)險受飲食與腸道微生物相互作用影響。德國Coleman教授在 Biores Open Access雜志上發(fā)表綜述討論了腸道微生物與宿主CRC發(fā)生發(fā)展間的相互作用。
微生物、基因毒和免疫活化
病毒和細(xì)菌感染便于某些器官發(fā)生癌癥，突出例子是病毒性肝炎與肝細(xì)胞癌、幽門螺桿菌與胃腺癌。乙肝病毒（HBV）通過直接/間接機制促進(jìn)肝臟癌癥發(fā)生：HBV-DNA插入宿主基因組導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、病毒調(diào)節(jié)蛋白導(dǎo)致增殖異常調(diào)節(jié)、病毒化合物影響表觀遺傳學(xué)。幽門螺標(biāo)菌分泌有毒物質(zhì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、慢性炎癥和宿主DNA損害，促進(jìn)癌癥發(fā)生。目前已明確炎癥、癌癥和微生物產(chǎn)物間的聯(lián)系，但微生物對啟動和加速CRC的作用仍有待明確。
每次癌癥相關(guān)感染，除了免疫活化、導(dǎo)致慢性感染外，微生物還能直接或間接啟動癌癥生成途徑。例如糞腸球菌可產(chǎn)生胞外過氧化物，誘導(dǎo)人類細(xì)胞染色體不穩(wěn)定。Wang的體外研究顯示糞球菌活化DNA損害途徑，G2捕獲，增加染色體分離錯誤，導(dǎo)致非整倍體和四倍體上皮產(chǎn)生。
體內(nèi)研究也證實這種潛在影響，無菌IL-10缺陷小鼠糞球菌定殖后發(fā)生結(jié)腸炎相關(guān)直腸增生異常和腺癌。另一個例子是大腸桿菌，能產(chǎn)生基因毒大腸桿菌素，感染試驗中誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致有絲分裂和染色體畸變，增加基因突變頻率和非依賴性生長。Buc的研究顯示CRC患者活檢時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)大腸桿菌素的大腸桿菌明顯高于憩室病患者。
另一個與CRC有關(guān)的微生物是產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌（ETBF），分泌20kD金屬蛋白酶腸毒素（BFT）。腸道上皮細(xì)胞株暴露于腸毒素時，細(xì)胞粘附分子被裂解，應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞因子信號途徑活化，細(xì)胞增殖增加，與c-Myc原癌基因表達(dá)增加有關(guān)。
除了直接基因毒作用，細(xì)菌通過慢性炎癥參與腫瘤生成，炎癥破壞上皮屏障，免疫識別細(xì)菌導(dǎo)致炎癥驅(qū)動的腫瘤形成。無菌或抗菌素治療CRC小鼠模型的腫瘤生成減少，說明細(xì)菌在炎癥驅(qū)動腫瘤中的重要性，通過抑制模式識別受體信號或輔助T細(xì)胞活化抑制微生物識別，都可減少腫瘤轉(zhuǎn)化。適配器MyD88參與TLRs下游信號，敲除MyD88能抑制ApcMin/+小鼠和AOM-2% DSS誘導(dǎo)的腫瘤生成。總之缺少細(xì)菌能減少腫瘤轉(zhuǎn)化，ApcMin/+ 小鼠疊加結(jié)腸感染時增加腸道腫瘤生成。
結(jié)腸炎相關(guān)CRC動物模型中，炎性微環(huán)境導(dǎo)致活性氧（ROS）增加、延長免疫活化，最終導(dǎo)致組織損害、刺激原癌基因并下調(diào)腫瘤抑制基因。然而炎癥刺激癌癥生成的確切機制仍不清楚。動物研究支持NF-κB信號和IL-6在炎癥驅(qū)動癌癥生成中的作用，IL-6誘導(dǎo)STAT3介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響增殖、抗凋亡和促血管生成基因。
ROS的增加在細(xì)菌驅(qū)動的癌癥生成中也發(fā)揮重要作用。腸桿菌誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，缺乏代謝自由基酶的小鼠更易感于腸道炎癥和腫瘤形成。幽門螺桿菌和脆弱類桿菌感染胃和腸道時，快速誘導(dǎo)產(chǎn)生多胺代謝酶SMO，SMO產(chǎn)生的H2O2與ROS產(chǎn)生有關(guān)，最終導(dǎo)致SMO依賴性ROS產(chǎn)生和DNA損害。
慢性炎癥反應(yīng)與腫瘤生成有關(guān)，獲得性免疫可能抑制這一過程。T細(xì)胞經(jīng)常與抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)，因為在Rag?/?小鼠和干擾素信號缺陷動物模型中結(jié)腸腫瘤發(fā)生更多，這些支持假說：T細(xì)胞驅(qū)動的免疫與阻止腫瘤有關(guān)，而淋巴細(xì)胞驅(qū)動的免疫反應(yīng)在細(xì)菌誘導(dǎo)的腸道炎癥中發(fā)揮作用，可能會影響CRC進(jìn)展。
Erdman的研究顯示肝螺桿菌感染Rag-/-缺陷小鼠時誘發(fā)結(jié)腸炎相關(guān)癌癥，而未受感染小鼠不會發(fā)生癌癥，該動物模型被動輸注CD4+ CD45RBlo CD25+ T細(xì)胞能明顯抑制結(jié)腸炎和癌癥，說明T細(xì)胞能抑制細(xì)菌誘導(dǎo)的炎癥和腫瘤形成。幾項研究顯示T輔助細(xì)胞亞類在癌癥發(fā)生中發(fā)揮不同作用，TH1與抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)，TH17有助于腫瘤生成。Wu的研究顯示ETBF定殖于ApcMin/+ 小鼠與STAT3和TH17活化有關(guān)，導(dǎo)致腸道腫瘤增加。
除了直接促進(jìn)腫瘤生成外，慢性炎癥還可能間接靶向腸道微生物增加產(chǎn)基因毒微生物。Arthur研究顯示IL-10缺陷小鼠大腸埃希菌增加100倍，該菌能產(chǎn)生大腸桿菌素，增加腫瘤多樣性，但炎癥水平并無改變。上述數(shù)據(jù)說明炎癥本身并不是腫瘤形成的主要因子，炎癥誘導(dǎo)腸道微生物群中的基因毒細(xì)菌優(yōu)勢選擇，這可能是炎癥和CRC間的真正關(guān)聯(lián)。
有關(guān)微生物和CRC的人類研究
與健康對照相比，CRC患者腸道菌群構(gòu)成不穩(wěn)定，但沒有研究回答CRC生態(tài)失衡的原因和結(jié)果，也未闡明腸道微生物影響CRC發(fā)生發(fā)展的機制。人類腸道菌群與CRC關(guān)系的證據(jù)源于二代測序，三個研究探索了健康組織和晚期CRC組織的微生物構(gòu)成。
CRC組織中具核梭桿菌很多，與高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）和CpG甲基化表型（CIMP）相關(guān)，而且結(jié)直腸癌中的具核梭桿菌與CD3+ T細(xì)胞比例呈負(fù)相關(guān)，這也支持該菌在適應(yīng)性免疫中的作用，為CRC預(yù)防與治療中靶向微生物和免疫提供了依據(jù)。Wei等進(jìn)一步證實具核梭桿菌、結(jié)腸癌與炎癥因子的關(guān)聯(lián)，還報道了脆弱類桿菌和普拉梭桿菌通過誘導(dǎo)腸道炎癥影響預(yù)后，提示這三種微生物可能作為CRC的潛在預(yù)后標(biāo)志。
首個高通量人類CRC結(jié)腸微生物圖譜顯示紅蝽桿菌增多，潛在致病性腸桿菌減少。首個變性梯度膠電泳和核糖體基因間隔分析顯示腫瘤區(qū)域內(nèi)外的微生物構(gòu)成明顯不同。FLX 454鈦焦磷酸測序顯示腫瘤區(qū)域內(nèi)外微生物構(gòu)成明顯不同。這些研究中CRC均一致有過多的紅蝽菌亞綱細(xì)菌，腸桿菌科減少。
微生物群成分轉(zhuǎn)換是結(jié)腸微環(huán)境生理和代謝變化的結(jié)果，這些改變似乎可使腫瘤相關(guān)共生菌增多，腸桿菌減少，這可能與CRC發(fā)病機制相關(guān)。一些腫瘤相關(guān)細(xì)菌能夠產(chǎn)生丁酸，丁酸既能誘導(dǎo)細(xì)胞周期捕獲、增加癌細(xì)胞凋亡，同時也是腫瘤性結(jié)腸細(xì)胞的能量來源。
動物模型中微生物與CRC的關(guān)系
采用動物模型研究腸道微生物在CRC發(fā)生中作用的研究很多。AOM DSS誘導(dǎo)CRC小鼠模型中，腸道微生物群特征是富含多形擬桿菌屬、Odoribacter桿菌屬和Akkermansia菌屬的操作分類單元（OTUs），而普雷沃氏菌科和紫單胞菌科的OTUs減少，動物模型經(jīng)抗菌素治療后腫瘤大小和數(shù)量明顯減少，暗示微生物群變化直接影響腫瘤生成。
與傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠相反，無菌GPX-DKO小鼠和IL-10缺陷（IL10?/?）小鼠經(jīng)AOM處理后并無腫瘤發(fā)生。ApcMin/+ 小鼠結(jié)腸癌模型中，無菌能減少腫瘤負(fù)荷，而脆弱類桿菌和具核梭桿菌的定殖增加癌癥發(fā)生，這些為細(xì)菌影響癌癥發(fā)生提供了體內(nèi)證據(jù)。
NOD2是胞漿模式識別受體，與人類克隆病有關(guān)。NOD2?/? 小鼠微生物群異常時有助于結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）發(fā)生?？咕刂委熁蚩笽L-6受體中和抗體治療后NOD2?/?小鼠患病風(fēng)險下降。無菌野生型（WT）小鼠轉(zhuǎn)入異常微生物群后導(dǎo)致結(jié)腸炎和CAC，NOD2?/? 小鼠植入WT小鼠正常微生物群能減少疾病風(fēng)險。這說明腸道微生物在炎癥和癌癥中的作用，影響微生物群可能提供治療CRC和其它人類腸道疾病的方法。
細(xì)菌的驅(qū)動—過客模式
結(jié)腸腫瘤發(fā)生時不同的細(xì)菌種群具有不同功能，因此提出了導(dǎo)致CRC的細(xì)菌驅(qū)動-過客模式。驅(qū)動細(xì)菌指的是具有致癌特征的腸道細(xì)菌，它們能啟動CRC發(fā)生。例如一種特殊的大腸埃希菌菌株的致癌特征是擁有基因毒大腸桿菌素，該毒素能誘導(dǎo)單鏈DNA斷鏈，增加受感染細(xì)胞突變率。另一個CRC的驅(qū)動細(xì)菌是在ETBF誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和癌癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的，該模型中ETBF增加腫瘤發(fā)生，可能通過誘導(dǎo)持續(xù)TH17型炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生DNA損害和遺傳學(xué)不穩(wěn)定性。人類潛在致病菌腸桿菌如志賀氏菌，健康個體中少見，但在腺瘤非惡性結(jié)腸粘膜中增多，這些均支持細(xì)菌的驅(qū)動作用。
腸道過客細(xì)菌在健康結(jié)腸中定殖相對較少，但這些細(xì)菌在腫瘤微環(huán)境中具有競爭優(yōu)勢，超越CRC驅(qū)動細(xì)菌。例如腫瘤微環(huán)境中病變結(jié)腸壁結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致基底膜膠原纖維暴露，利于細(xì)菌如牛鏈球菌侵入，也就是說普通人群中牛鏈球菌的流行低于結(jié)腸腺瘤和CRC患者，提示這些微生物代表過客細(xì)菌。另一個潛在過客細(xì)菌是梭桿菌，該菌在腫瘤標(biāo)本中增多，雖然還不清楚它在CRC發(fā)生發(fā)展中的作用，但支持梭桿菌作為過客細(xì)菌的說法。
當(dāng)然驅(qū)動-過客模型并不能排除過客細(xì)菌是腫瘤進(jìn)展元兇，甚至它們可能與晚期疾病有關(guān)。不過CRC患者腸道固有微生物構(gòu)成對結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展作用可能超過了腫瘤微生物群的作用。隨著對微生物群轉(zhuǎn)換的理解不斷增加，應(yīng)該能鑒定出結(jié)腸癌的驅(qū)動細(xì)菌，為結(jié)腸癌早期診斷和新預(yù)防策略提供依據(jù)。
治療作用
鑒于微生物與宿主相互作用有助于腫瘤發(fā)生，有幾種策略可用于CRC預(yù)防。細(xì)菌誘導(dǎo)ROS導(dǎo)致的DNA損害可能是腫瘤預(yù)防的靶點，抑制多胺代謝能減少ETBF和ApcMin/+ 模型的腫瘤生成和增殖。
腸道微生物事關(guān)抗腫瘤治療的另一個機制是其發(fā)酵產(chǎn)品丁酸，它是一種短鏈脂肪酸（SCFA），在微生物發(fā)酵過程中由未消化的碳水化合物如纖維產(chǎn)生，在體外它可以啟動生長捕獲和結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡。SFCA不僅有抗腫瘤功能，而且還有抗炎作用和靶向G蛋白耦聯(lián)受體43（GPR43）。
幾項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者微生物構(gòu)成的重要性在于對化療或免疫節(jié)點阻滯治療的治療反應(yīng)。Sivan和Vétizou研究證實腸道微生物群構(gòu)成能影響腫瘤免疫治療反應(yīng)，主要機制是樹突細(xì)胞活化擴增和抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)?；颊呖鼓[瘤免疫具有異質(zhì)性，鑒別用于預(yù)測治療反應(yīng)的細(xì)菌標(biāo)志并將其對免疫治療反應(yīng)獲益最大化，是現(xiàn)在研究領(lǐng)域的熱點。
微生物通過不同機制促進(jìn)癌癥發(fā)生，例如毒性代謝產(chǎn)物和基因毒的合成，這些為CRC治療提供了新思路。產(chǎn)大腸桿菌素的大腸埃希菌是CRCs最常見定殖菌，ClbP酶參與大腸桿菌素合成，最近一項研究中二種含亞硼酸的復(fù)合物能通過與ClbP酶活性位點結(jié)合抑制DNA損害和含pks細(xì)菌誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。該研究不但證實產(chǎn)大腸桿菌素的大腸埃希菌在結(jié)腸腫瘤發(fā)生中的作用，還提供了靶向pks細(xì)菌的新型抑制劑用于CRC治療。
乳酸菌及其它一些飲食因素如纖維和十字花科蔬菜，與人類CRC發(fā)生負(fù)相關(guān)。突變原性復(fù)合物如雜環(huán)胺（HCAs），產(chǎn)乳酸菌通過與其結(jié)合預(yù)防HCA誘導(dǎo)的DNA損害。這種特殊細(xì)菌通常存在于發(fā)酵奶制品中，可以直接攝取或是食用寡聚糖（益生元）來增加乳酸菌數(shù)量，寡聚糖是乳酸菌和雙歧桿菌的底物。還有二種益生元如乳果糖和菊粉也能減少致癌物誘導(dǎo)的DNA損害。
通過益生菌和益生元的調(diào)整可能會影響免疫系統(tǒng)和微生物間的相互作用。臨床前模型證據(jù)顯示使用益生菌能阻止CRC，主要通過抗腫瘤和抗增殖作用，減少畸變的隱窩病灶，增加SFCA形成，下調(diào)炎癥因子，抑制致病原和致癌微生物，免疫刺激，降低致癌酶活性來達(dá)成。
結(jié)語
動物模型中，環(huán)境和飲食因素，包括腸道微生物，似乎都在CRC的早期形成中起到重要作用。雖然結(jié)腸微生物和啟動腸道腫瘤發(fā)生的直接關(guān)系并沒有得到確證，但大量證據(jù)證實基因毒細(xì)菌的優(yōu)勢選擇可能在CRC發(fā)生發(fā)展中起到很重要的作用。
微生物構(gòu)成和功能改變可能是對微環(huán)境變化的適應(yīng)性反應(yīng)，但可能因此有助于CRC發(fā)生。生態(tài)失調(diào)和CRC間的因果關(guān)系使微生物基因可能成為CRC潛在標(biāo)志。隨著對CRC中細(xì)菌構(gòu)成轉(zhuǎn)換的理解不斷增加，通過對腸道微生物群和微生物-宿主的相互作用的調(diào)整，會促進(jìn)新的治療和預(yù)防策略產(chǎn)生。
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