再談腫瘤的免疫治療
免疫治療是指通過免疫系統(tǒng)達到對抗癌癥目的的治療方式，也是生物治療的一種。識別和殺死異常細胞是免疫系統(tǒng)的天然屬性，但是癌癥細胞經(jīng)常有逃避免疫系統(tǒng)的能力。過去幾年，癌癥免疫領(lǐng)域的快速發(fā)展產(chǎn)生了幾種治療癌癥的新方法，通過增強免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細胞對免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破并有望成為繼手術(shù)，化療，放療，靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。
PD-1抗體首次露面要追溯到2013年，當時施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda宣布臨床實驗結(jié)果：在癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移并且所有已有治療方案都無效的黑色素瘤晚期患者身上，這兩種藥物讓60%的患者腫瘤減小乃至消失了超過2年！要知道，這些患者平時的生存時間只能以周計算，而這兩種免疫藥物讓60%以上的患者活了超過2年！
由于PD-1的原理是間接激活人體的免疫系統(tǒng)，通過免疫細胞殺死腫瘤，而不是直接作用于腫瘤細胞，這讓免疫療法PD-1成為目前抗癌藥物中覆蓋癌癥范圍最廣的一種。
目前全球已上市PD-1/PD-L1抑制劑共有四種，Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio。已經(jīng)通過美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準的適應(yīng)癥包括：
黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌以及默克細胞癌。
其中PD-1抑制劑Opdivo有六個適應(yīng)癥：黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌和尿路上皮癌。
PD-1抑制劑Keytruda有四個適應(yīng)癥：黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌，其中非小細胞肺癌當在患者PD-L1表達大于50%時，可作為一線使用。
PD-L1抑制劑Tecentriq獲批兩個適應(yīng)癥：非小細胞肺癌、尿路上皮癌。
新近獲批的另一款PD-L1抑制劑Bavencio，化學名avelumab，用于治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。
目前，臨床應(yīng)用的PD-1抗體主要有2種，PD-L1抗體也有2種，最新的一種為2017年3月底獲批上市：
l納武單抗(nivolumab)（化學名）/Opdivo（商品名）：俗稱的O藥。FDA批準該藥用于晚期黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺鱗癌和晚期轉(zhuǎn)移腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部腫瘤以及膀胱癌的治療。納武單抗在非小細胞肺癌、晚期黑色素瘤、腎細胞癌、復發(fā)性膠質(zhì)瘤、復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤等多種實體瘤的臨床試驗結(jié)果中顯示均有顯著療效，而且治療過程中耐受性好，不良反應(yīng)輕微。
派姆單抗(pembrolizumab)（化學名）/Keytruda（商品名）：俗稱的K藥。美國FDA批準派姆單克隆抗體用于難治性黑色素瘤的治療，后又批準用于轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。對晚期黑色素瘤的臨床試驗顯示效果理想，不良反應(yīng)輕微；晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的臨床試驗也顯示了理想的前景，并在2016年底獲得了PD-L1表達大于50%的患者一線用藥的資格。
l阿特珠單抗（atezolizumab）（化學名）/Tecentriq（商品名）：俗稱的T藥。阿特珠單抗是第一個獲批的PD-L1抑制劑，羅氏開發(fā)生產(chǎn)，目前獲批用于非小細胞肺癌和尿路上皮癌，不良反應(yīng)極輕微，治療效果與PD-1基本相當，沒有本質(zhì)性差異。
阿維單抗（avelumab）（化學名）/Bavencio（商品名）：未來可能被習慣性稱為B藥。這是輝瑞開發(fā)的PD-L1抑制劑，新近獲批用于默克細胞癌，未來必然成為免疫檢查點療法的有力競爭者。越來越多的藥物進入市場，有助于價格的進一步回落，從而給患者帶來實惠。
使用PD-1抑制劑前要做檢測么
Opdivo和Keytruda對PD-L1表達水平不同的非小細胞肺癌患者做過小樣本臨床實驗，實驗發(fā)現(xiàn)即使PD-L1為陰性（表達<>
另外在有些腫瘤當中，提示藥物反應(yīng)率的則是其他一些指標，例如結(jié)直腸癌為dMMR。目前國外臨床試驗通行的檢測手段是免疫組化。國內(nèi)的基因檢測公司可以做PD-L1的免疫組化，病人需要提供白片，檢測費用1200RMB左右。關(guān)于基因檢測的具體問題可聯(lián)系吉利德康進行詳細咨詢。
什么人可以使用PD-1
在用藥之前患者需要滿足以下條件。保證患者在使用PD-1之前身體情況不能太糟糕。
PD-1如何注射
PD-1抑制劑需通過靜脈滴注來使用。但這也出現(xiàn)了一個問題，因為PD-1未在國內(nèi)上市，國內(nèi)醫(yī)生很多情況下會拒絕為患者進行滴注，主要原因是擔心安全性問題。
國內(nèi)有些患者會通過手機APP預約醫(yī)護人員上門滴注，不過一般上門預約的醫(yī)護人員處理的都是普通非重大疾病藥物的注射或滴注，PD-1作為治療腫瘤的免疫藥物，在輸液過程中可能發(fā)生的風險不可忽視，因此吉利德康提醒患者們還是要綜合考慮后再做決定。關(guān)于PD-1用藥問題如有疑問，請聯(lián)系吉利德康進行咨詢。
PD-1的用法用量：
PD-1有哪些不良反應(yīng)
腫瘤免疫檢查點抑制劑治療，即利用免疫檢查點抑制劑恢復 T 細胞的激活狀態(tài)，借助人體免疫系統(tǒng)釋放毒性因子等達到殺滅腫瘤目的的治療策略。免疫檢查點抗體由于在應(yīng)用過程中激活免疫系統(tǒng)，可能導致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。
“使用免疫療法時要考慮藥物的不良反應(yīng)，比較嚴重的主要是因為干擾了病人的正常免疫機制而引發(fā)的間質(zhì)性肺炎。”
另外，國內(nèi)的活動性乙肝以及進行過肝移植的病人使用一定要小心。在美國乙肝病人很少，目前還沒有用藥證據(jù)，但事實上在慢性免疫性疾病的病人身上用藥都要非常小心。
如果患者在使用過程中副作用癥狀不明顯，可不進行干預，但如果不適癥狀嚴重，則必須要咨詢有相關(guān)經(jīng)驗的醫(yī)生，使用激素減輕癥狀甚至終止用藥。
PD-1會耐藥么
作為一種免疫藥物，PD-1抑制劑靶點位于正常的免疫細胞，通過增強和動員免疫系統(tǒng)來治療腫瘤，因此從這一方面來講，PD-1抑制劑與靶向藥（針對癌癥細胞）有著根本的不同。
但它也存在著對免疫系統(tǒng)作用時間長短的問題，也就是說可能經(jīng)過1年或者幾年的使用，PD-1抑制劑可能對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不再起作用，不過免疫類藥物一旦有效，它們維持的療效會相對較久。有大量事實證明，持續(xù)緩解可能超過2年
Opdivo＋CTLA-4抑制劑伊匹單抗：
目前已經(jīng)被FDA批準的聯(lián)合用藥，可以改善未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者的無進展生存期（PFS）：94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期，要知道，之前黑色素瘤極為難治，患者生存期通常用周來計算。
PD-1抗體Opdivo聯(lián)合卡博替尼：
卡博替尼(也叫184)是一個多靶點的靶向藥物，包括MET和VEGFR2靶點，已經(jīng)被FDA批準用于治療甲狀腺癌和腎癌。有數(shù)據(jù)表明184可以有調(diào)節(jié)腫瘤患者免疫功能的作用。所以研究人員設(shè)計了該臨床試驗，結(jié)果顯示18位患者6位腫瘤縮小至少30%，有效率是33%；7位患者腫瘤穩(wěn)定不進展，所以疾病控制率是71%。
常見的副作用：腹瀉、聲音嘶啞、血小板降低、低鈉、中性粒細胞減少、疲勞等，沒有嚴重的致死的副作用，不過有的患者由于副作用比較大需要減量使用。最后，研究人員認為卡博替尼聯(lián)合Opdivo的副作用可控，不過卡博替尼的劑量60mg太高，使用40mg聯(lián)合3mg/kg的Opdivo效果不錯。
PD-1抗體Opdivo聯(lián)合阿西替尼
阿西替尼是一個抗血管生成的藥物，已經(jīng)被批準在腎癌的二線用藥。研究人員研究了阿西替尼聯(lián)合PD-1抗體針對晚期腎癌患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示52名患者中35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤沒有長大，疾病控制率88%。
常見的副作用：高血壓、腹瀉、頭疼、低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。四位患者由于腫瘤進展退組。
PD-1抗體Keytruda聯(lián)合樂伐替尼
樂伐替尼也叫E7080，是一個多靶點的抑制劑，靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的數(shù)據(jù)不錯，副作用不是很大。研究結(jié)果顯示13名患者中7位腫瘤縮小，有效率54%；6位患者腫瘤沒有長大，疾病控制率100%。
常見副作用：肝損傷、疲勞、高血壓、關(guān)節(jié)痛和食欲減退等。24mg的劑量有點高，20mg還可以接受。
PD-1在部分肺癌人群中超越化療，可以讓許多晚期患者活得更長，活得更好。不過很多癌癥患者是在嘗試過傳統(tǒng)手術(shù)，放、化療，甚至中藥、偏方等一切能搜集到的手段之后，才想到和接觸到PD-1。但其實這是一個誤區(qū)，因為患者兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)一大圈之后，無論是身體免疫力還是抵抗力都已經(jīng)十分低下。因為如果患者在已經(jīng)十分虛弱的情況下使用PD-1，很可能副作用不可耐受或自身免疫力太差對PD-1反應(yīng)不佳，從而錯失時機。所以吉利德康建議患者，不要等到最后關(guān)頭才孤注一擲。說到底，PD-1抑制劑也是通過發(fā)揮免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，如果患者的免疫系統(tǒng)已被摧殘得七零八落，老弱殘兵又如何上戰(zhàn)場與頑強的腫瘤作戰(zhàn)呢？
歡迎關(guān)注張俊濤作品：
目錄
第一節(jié)：癌來了/
1、這個殺手不一般
2、癌癥到底是個什么??？
3、從天使到惡魔，腫瘤“誕生”之謎
4、身懷絕技、武藝高強的癌細胞
5、草根的逆襲，癌司令的反革命史
6、兵來將擋，癌來食伐
第二節(jié)：為什么得癌癥的人偏偏是我？/
1、環(huán)境污染的犧牲品
2、性格與情緒的產(chǎn)物
3、家族“紀念品”
4、癌有三張口
5、職業(yè)催生腫瘤
6、微生物與寄生蟲作祟
7、性與生育之殤
8、藥物及其他
第三節(jié)：吃出來的癌癥/
1、舌尖上的癌癥
2、不經(jīng)意吃下的致癌“毒品”
3、沒有不好的食物，只有不合理的膳食
4、不良飲食習慣招徠癌癥
5、衷情重口味，誤入癌歧途
6、煙加酒，腫瘤醫(yī)院走
7、吃貨，吃禍？
第四節(jié)：癌細胞最喜歡“吃”什么？/
1、嗜“糖”（葡萄糖）如命的“吃貨”
2、無“油”（亞油酸）不歡的“餓狼”
3、視“脂”（飽和脂肪酸）如鼠的“饞貓”
4、為“蛋”（蛋白質(zhì)與氨基酸）癡狂的“美食王”
5、其他
第五節(jié)：誰在助癌生長一臂之力？/
1、助癌“跑步前進”的生長激素
2、讓癌細胞“茁壯成長”的胰島素
3、分裂分子：上皮、內(nèi)皮和間葉細胞生長因子
4、增殖專家：造血細胞生長因子
5、促癌精英：自泌生長因子
6、讓癌細胞“奮發(fā)圖強”的性激素
第六節(jié)：抗癌明星，你的名字叫食物/
1、克癌“十字架”：十字花科蔬菜
2、御癌強手：茄科蔬菜
3、健康使者：百合科蔬菜
4、康復之星：菊花科蔬菜
5、滅癌神菇：菌菇類
6、亦食亦藥：薯、玉米、薏仁米
7、海洋瑰寶：海產(chǎn)品
8、抗癌之王：水果類
第七節(jié)：向食物搬救兵，吃出免疫力/
1、癌細胞，并非想象的那么任性
2、探訪人體內(nèi)的“正義之師”：免疫系統(tǒng)
3、癌細胞的生存法則：免疫逃逸
4、免疫力的戰(zhàn)備物質(zhì)：營養(yǎng)素
5、飲食八把刀“砍掉”免疫力
6、如何吃出免疫力？
7、升白（細胞）飲食
8、你的免疫力正常嗎？
第八節(jié)：用食物阻擊癌癥黑色心理/
1、精神的力量到底有多大？
2、人體也有“死亡腺”
3、性格缺陷腫瘤生
4、情緒不好癌癥來
5、用“心”戰(zhàn)勝癌癥
6、癌癥康復的五大“絕學”
7、把不良情緒交給食物
第九節(jié)：射向腫瘤的六大超級營養(yǎng)子彈/
1、神奇“脂”彈：歐米伽-3
2、植物化學子彈：植物化學物
3、殺癌“糖”彈：多糖
4、威力無比的“不均衡”子彈：不平衡氨基酸
5、集束營養(yǎng)子彈：維生素
6、多頭子彈：礦物質(zhì)
第十節(jié)：解開癌癥的多元方程式——食物抗癌機制/
1、減少致癌物的合成、吸收和活化，攔截“恐怖分子”
2、防止基因突變，阻止細胞“叛變”
3、干預細胞的生長周期，誘導癌細胞凋亡
4、誘導腫瘤細胞分化，讓癌細胞“棄惡從善”
5、控制腫瘤營養(yǎng)，“餓死”癌細胞
6、清除致炎物質(zhì)，為病變組織“滅火”
7、提高免疫力，增強人體“國防”實力
8、其它作用機理
第十一節(jié)：以食為藥，與癌“食”戰(zhàn)/
1、呼吸系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
2、消化系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
3、生殖系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
4、泌尿系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
5、造血系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
6、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
7、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療
第十二節(jié)：戰(zhàn)勝癌癥的另一柄“魔杖”——綜合營養(yǎng)療法/
1、生命的保護神：歐米伽-3脂肪酸
2、克癌巨星：EGCG
3、抗癌神奇物質(zhì)：姜黃素
4、美味全能量抗癌食物：蔬果漿
5、全谷物主食：雜糧餐
第十三節(jié)：螃蟹橫行有盡時——食物抗癌的秘訣/
1、一不挨餓
2、科學忌
3、三盤“素”食
4、原則四
5、五句
6、六點
7、七個字
8、三高三低癌自愈
第十四節(jié)：喝出健康的智慧，癌癥病人最好喝什么？/
1、“殺機四伏”的水
2、癌癥病人應(yīng)該喝什么水最好？
3、飲料為什么不能長期喝？
4、牛奶與酸奶都能喝嗎？
5、咖啡到底能不能喝？
6、喝點紅酒（葡萄酒）可以嗎？
第十五節(jié)：為生命喝彩，為康復“加”油/
1、不吃油很危險，吃錯油更危險
2、“高不成、低不就”的飽和脂肪酸
3、一無是處的反式脂肪酸
4、大有作為的單不飽和脂肪酸
5、能堪當大任的多不飽和脂肪酸
6、各種油脂的脂肪酸的含量及比例
7、腫瘤康復人群選油之“葵花寶典”
8、錯大了，六大食用油使用誤區(qū)
第十六節(jié)：忌與不忌，飲食莫陷入哈姆雷特式的抉擇/
1、中西醫(yī)之爭：癌癥患者到底要不要忌口？
2、中醫(yī)告訴你為什么忌口
3、什么是發(fā)物？發(fā)物不能吃嗎？
4、禽、蛋不能吃嗎？
5、鱉、龜、蟹、魚蝦及海貨能吃嗎？
6、大豆、豆?jié){及豆制品能吃嗎？
7、忌口的六大誤區(qū)
第十七節(jié)：補與不補？腫瘤病人請慎用這些補品/
1、人參，抑癌還是促癌？
2、鹿茸，補藥還是毒藥？
3、阿膠，大膽進補還是該謹慎服食？
4、燕窩，是癌癥之友還是康復大敵？
5、蜂王漿，是“長壽漿”還是“催癌湯”？
6、雪蛤，要美麗還是要健康？
7、牛初乳，提高免疫力還是提高細胞增殖力？
第十八節(jié)：吃與不吃？腫瘤病人可以適當選擇這些保健食品/
1、抗癌奇“花”：灰樹花
2、森林中的紅寶石：牛樟芝
3、人間瑞草：靈芝
4、藥中之王：冬蟲夏草
5、八珍之首：海參
6、救命仙草：鐵皮石斛……
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