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5月27日，金斯瑞發(fā)布公告，其非全資附屬公司傳奇生物BCMA靶向CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。根據(jù)處方藥使用者付費(fèi)法案(PDUFA)，F(xiàn)DA將在2021年11月29日前完成對(duì)該BLA的審查。

西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel，LCAR-B38M/JNJ-4528）是傳奇生物開發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，2017年12月，傳奇生物與楊森達(dá)成全球合作和許可協(xié)議。交易金額上，楊森向金斯瑞支付了3.5億美元首期款及后續(xù)里程碑付款，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)中國(guó)藥企對(duì)外專利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。

西達(dá)基奧侖賽結(jié)構(gòu)新穎，含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力。而且與其他CAR-T產(chǎn)品相比，西達(dá)基奧侖賽臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。

此前，西達(dá)基奧侖賽于2019年4月獲得了歐盟委員會(huì)的優(yōu)先藥物認(rèn)定，2019年12月獲得美國(guó)突破性療法認(rèn)定，2020年8月在國(guó)內(nèi)獲得突破性療法認(rèn)定。而且，美國(guó)FDA和歐盟委員會(huì)先后于2019年2月和2020年2月授予西達(dá)基奧侖賽孤兒藥資格。

2020年12月，西安楊森和傳奇生物宣布開始向FDA滾動(dòng)遞交西達(dá)基奧侖賽治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的BLA。而BLA的遞交是基于關(guān)鍵性Ib/II期研究CARTITUDE-1的結(jié)果，該研究評(píng)估西達(dá)基奧侖賽在復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過至少3線治療。

研究結(jié)果顯示：中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)，獨(dú)立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。安全性方面，研究中≥3級(jí)細(xì)胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為5%，≥3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%。值得一提的是，該項(xiàng)研究最新的18個(gè)月隨訪資料將于6月舉辦的2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)及歐洲血液病學(xué)會(huì)(EHA)虛擬會(huì)議上發(fā)布。

此外，傳奇生物還將在2021 ASCO年會(huì)上公布一項(xiàng)有關(guān)于西達(dá)基奧侖賽的代號(hào)為CARTITUDE-2的臨床研究隊(duì)列A初步數(shù)據(jù)。CARTITUDE-2研究是一項(xiàng)多隊(duì)列II期臨床研究，旨在評(píng)估在不同臨床環(huán)境下西達(dá)基奧侖賽對(duì)MM患者的安全性和有效性，以及探討門診給藥的適宜性。主要評(píng)估指標(biāo)為微小殘留病灶（MRD）陰性（最低檢測(cè)靈敏度為10-5），次要指標(biāo)為應(yīng)答率和安全性。

截至2021年2月，中位隨訪時(shí)間為5.8個(gè)月，共有20例患者接受西達(dá)基奧侖賽治療，其中1例患者在門診接受治療。受試者此前接受治療中位數(shù)為2線，12例接受過≤3線療法、8例接受過3線療法治療，所有患者都接受過PI（ 蛋白酶體抑制劑 ）、IMiD（免疫調(diào)節(jié)劑）和地塞米松治療，95%接受過烷化劑，65%接受過達(dá)雷妥尤單抗治療。

研究結(jié)果顯示：患者的ORR為95% ，其中75%達(dá)到sCR/CR，85%達(dá)到VGPR；首次緩解中位時(shí)間為1.0個(gè)月，最佳緩解中位時(shí)間為1.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。4例MRD可評(píng)估患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)均達(dá)到MRD陰性水平。

安全性方面，CARTITUDE-2研究中發(fā)生率≥20%血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)（AEs）包括：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少；CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）發(fā)生率為85%，3/4級(jí)占10%；CAR-T細(xì)胞神經(jīng)毒性發(fā)生率為20%，均為1/2級(jí)。

在歐洲，楊森于今年4月向EMA遞交西達(dá)基奧侖賽治療復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤的許可上市申請(qǐng)（MAA），5月份EMA正式受理該MAA。在國(guó)內(nèi)，西達(dá)基奧侖賽處于II期臨床研究階段，預(yù)計(jì)今年下半年提交上市申請(qǐng)。

傳奇生物是一家全球性的臨床階段生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于腫瘤學(xué)和其他適應(yīng)癥的新型細(xì)胞療法，2020年6月在納克達(dá)斯上市，成為國(guó)內(nèi)第一家CART療法上市公司。據(jù)公司官網(wǎng)，傳奇生物還有多款在研CAR-T療法，其中用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）的研究性自體嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法已于2020年12月獲得FDA 新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)的批準(zhǔn)，成為傳奇生物在美國(guó)獲得批準(zhǔn)的第二個(gè)IND申請(qǐng)。而且，傳奇生物還在推進(jìn)多項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床計(jì)劃，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）、胃癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的異體治療。

CAR-T療法是一種通過使用修復(fù)的免疫細(xì)胞攻擊并摧毀惡性腫瘤的新型細(xì)胞療法，是近年來腫瘤，尤其是血液瘤治療領(lǐng)域最為矚目的創(chuàng)新療法之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)5款CAR-T療法。

從企業(yè)來看，吉利德和BMS各占兩席，其中吉利德?lián)碛械腨escarta和Tecartus是通過Kite Pharma獲得。從FDA首批時(shí)間看，主要集中在近兩年。

從作用靶點(diǎn)看，除了Abecma，其他4款均作用于CD19，這也導(dǎo)致Abecma與其他CAR-T療法適應(yīng)癥不同。然而在國(guó)內(nèi)，目前還未有任何一款CAR-T療法獲批，其中復(fù)星凱特從Kite Pharma引進(jìn)Yescarta? (Axicabtagene Ciloleucel，益基利侖賽)和藥明巨諾的瑞基奧侖賽進(jìn)展較快，目前處于上市申請(qǐng)階段。

• Kymriah是全球批準(zhǔn)的首款CAR-T療法，2017年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）兒童和年輕成人患者（年齡至25歲），2018 年 5 月 該藥又被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者（先前接受過兩次或以上的系統(tǒng)治療），其中包括最常見的非霍奇金淋巴瘤形式——彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）以及起因于濾泡性淋巴瘤（FL）的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和DLBCL。2020年4月，該藥被FDA授予治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，預(yù)計(jì)今年將遞交該適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。
  

• Yescarta是全球獲批的第二款CAR-T療法，2017年10被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過兩次或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。2021年3月，Yescarta又被FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)過兩次或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者，該批準(zhǔn)使該藥成為第一種被批準(zhǔn)用于惰性濾泡性淋巴瘤患者的CAR T細(xì)胞療法。

• Tecartus是全球獲批的第三款CAR-T療法，2020年7月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療先前接受過2種或多種系統(tǒng)療法（包括一種BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者，成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療R/R MCL的CAR-T療法。今年4月，吉利德又向FDA遞交了該藥治療治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成人患者的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）。

• Breyanzi由Juno Therapeutics開發(fā)，新基于2018年以90億美元的價(jià)格收購(gòu)Juno，將Breyanzi收入囊中，而新基在2019年被BMS以740億美元的價(jià)格收購(gòu)，該產(chǎn)品再次易主。該藥于2021年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過兩次或兩次以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級(jí)別B-細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤。除了復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，該藥在日本還被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）。

• Abecma是目前獲批的唯一一款BCMA靶向CAR-T療法，2021年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療四種或以上前期療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單克隆抗體）后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者。

四款CD19靶向的CAR-T療法中，除了Tecartus，其余三款均被批準(zhǔn)用于治療DLBCL，其中Breyanzi與另外兩款CAR-T療法有所不同，該產(chǎn)品加入了純化的CD4+和CD8+細(xì)胞，安全性有明顯提高，細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率已有明顯下降。

據(jù)各公司財(cái)報(bào)，近年來全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)張，其中Yescarta銷售額最高，2020年突破5億美元。Yescarta次之，2020年銷售額達(dá)4.74億美元，而Tecartus上市首年銷售額達(dá)0.44億美元。據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2024年全球CAR-T療法市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到66億美元，2030年達(dá)到218億美元，照此來看，全球CAR-T市場(chǎng)還未飽和，未來勢(shì)必將卷起更激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

除了上述獲批的5款CAR-T療法，目前還有多款在研CAR-T療法，如BMS/藍(lán)鳥生物共同開發(fā)的BCMA靶向bb2127、馴鹿醫(yī)療/信達(dá)生物BCMA靶向的CT103A（IBI326）、Allogene Therapeutics公司BCMA靶向的ALLO-715、 科濟(jì)生物Claudin18.2靶向的CT041和BCMA靶向的CT053、Mustang Bio公司CD20靶向的MB-106等。

從作用靶點(diǎn)來看，未來CAR-T療法的靶點(diǎn)將越來越多元化，而BCMA是繼CD19之后，又一競(jìng)爭(zhēng)非常激烈的CAR-T療法靶點(diǎn)，其中Claudin 18.2是一種四次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在胃癌、胰腺癌多患者中的癌細(xì)胞中高度特異性的表達(dá)，這也使CAR-T療法的適應(yīng)癥從血液腫瘤轉(zhuǎn)移到實(shí)體瘤。

此外，現(xiàn)在已經(jīng)有企業(yè)開發(fā)出了雙靶向CAR-T療法，如恒潤(rùn)達(dá)生的抗人CD19-CD22 T細(xì)胞注射液、亙喜生物BMCA/CD19 雙靶向的GC012F等。

上述在研CAR-T療法中，Tessa Therapeutics公司CD30定向自體嵌合抗原受體T細(xì)胞（CD30 CAR-T）療法于2020年被FDA授予治療R/R cHL的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，2021年被EMA授予治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

Precision/施維雅的PBCAR0191是一種通用型同種異體CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法，來源于合格供體的T細(xì)胞、經(jīng)過基因編輯去除內(nèi)源性T細(xì)胞受體（TCR）的表達(dá)、并將CAR插入同一位點(diǎn)制備而成，2020年8月被FDA授予治療晚期B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的快速通道資格。Allogene Therapeutics公司的ALLO-715目前正被開發(fā)用于治療R/R MM患者，2021年4月被FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格。

此外，值得一提的是，CAR-T療法的制備逐漸開始變化。

目前全球已上市的CAR-T產(chǎn)品都屬于自體療法，其制備需要對(duì)每個(gè)癌癥病人自身的T細(xì)胞進(jìn)行改造，并在擴(kuò)增后重新輸回該病人體內(nèi)，屬于量身定制的患者特異性藥品。但部分病人因前期治療導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損，其T細(xì)胞已無法用于制備CAR-T。同時(shí)，鑒于自體療法的CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)成本非常高，國(guó)內(nèi)外已有多家研究機(jī)構(gòu)和制藥公司在推動(dòng)開發(fā)同種異體或通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細(xì)胞或其他現(xiàn)成細(xì)胞來源大量產(chǎn)生，經(jīng)過工程改造以表達(dá)所需的CAR，然后用于多個(gè)患者。

鑒于CAR-T療法的市場(chǎng)潛力，全球藥企圍繞CAR-T療法的授權(quán)、合作、收購(gòu)等BD交易也異常活躍，如吉利德收購(gòu)Kite Pharma、新基收購(gòu)Juno Therapeutics、Mustang Bio公司從Fred Hutch獲得MB-106的授權(quán)、英創(chuàng)遠(yuǎn)達(dá)從合源生物獲得CNCT19項(xiàng)目授權(quán)、藥明康德和Juno合作建立了藥明巨諾公司等。