大家好，我是徐希平。今天和大家介紹《大數(shù)據(jù)時代精準(zhǔn)營養(yǎng)學(xué)科發(fā)展的機遇與展望》。
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腦卒中是中國的第一位死因，中國是世界上發(fā)病率最高的國家。
在我國，現(xiàn)患的腦卒中患者有 1300 萬人，每年死亡人數(shù)有 150 萬，每年的住院費用接近 500 億。
我們看一看，中國和美國在重大疾病的死亡死因有什么相同之處和不同之處。
從美國來看，它的第一位死因一直是心臟疾病，腦卒中僅僅占它總死亡的 5%，排列在第 5 位。
在中國，威脅中國居民最嚴(yán)重的疾病是腦卒中，一直居于居民的第一位死因，而缺血性心臟病僅占了第二位。
過去 50 年的時間里，我們看到美國心腦血管病死亡率呈現(xiàn)一個直線性的下降，其中腦卒中下降了有 80%；
在日本，隨著它的經(jīng)濟發(fā)展，腦卒中也呈現(xiàn)了一個大幅度的下降；
可是在中國，無論是心臟病，還是腦卒中都呈現(xiàn)一個持續(xù)性的上升趨勢，其中腦卒中呈現(xiàn)一種井噴式的上升。
此外，中美的一個重大的差異是，美國的心臟病死亡是腦卒中的 5 倍左右，而中國心臟病的死亡只有腦卒中的大約 1/3。
是什么原因?qū)е铝酥忻绹抑卮蠹膊?，尤其是占領(lǐng)死因第一位和第二位的腦卒中和心臟病的差異呢？
那么，這里有一個重要的遺傳物質(zhì)是亞甲基四氫葉酸還原酶，簡稱叫 MTHFR。這一個基因影響了同型半胱氨酸的代謝，影響了葉酸的吸收、分布和代謝，也影響了腦卒中的發(fā)生。
其中，中美人群在基因的突變頻率上的差異是導(dǎo)致中美心腦血管疾病差異的一個重要原因。
我們來看一看 MTHFR C677T 基因突變的比例。在中國人群中 TT 基因型，即基因的突變型的比例占了 25%，也就是 4 個中國人就有 1 個基因突變?？墒窃谖鞣桨追N人群中，它的突變的頻率只有 12%。
另外一個重要的因素就是葉酸的水平。美國人的葉酸平均水平大約是 17ng/ml，我們中國人的葉酸水平大約只有美國人的 1/2 到 1/3。
由于中國人群基因突變頻率很高、葉酸水平偏低，就導(dǎo)致了同型半胱氨酸水平比西方國家顯著性地升高。同型半胱氨酸的升高又進一步地使腦卒中增長的危險因素在中國人群占了一個更大的比例。
在 90 年代，美國研究就發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸升高能夠直接導(dǎo)致心腦血管疾病的死亡率增加，呈一個明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。
在歐洲 9 個國家 19 個研究中心證明，僅僅有膽固醇、吸煙和高血壓就能夠引起腦血管疾病的顯著增加。但是，如果這些危險因素伴有了同型半胱氨酸的增高，尤其是高血壓人群伴有了同型半胱氨酸增高（大于 10μmol/L），腦卒中的發(fā)生率男性增加了十幾倍，女性增加了 30 多倍。
這樣的一個結(jié)果在美國的 NHANES 研究中得到了進一步的證實。無論是美國的男性人群，還是女性人群，如果高血壓的人群伴隨了同型半胱氨酸的升高，男性死亡率就增加了 12 倍，女性死亡率增加了 17 倍。
中國一項涵蓋了 4 萬人的隊列研究也證實了這樣一個結(jié)果。在中國，高血壓的人群伴有同型半胱氨酸的升高，是腦卒中發(fā)生的最重要危險因素。
2008 年，胡大一教授和我在《中華內(nèi)科雜志》發(fā)表了一篇關(guān)于中國腦卒中高發(fā)危險因素探索的文章。
我們把引起腦卒中發(fā)生危險因素最高的，即同型半胱氨酸升高的高血壓，把它定義為“H 型”高血壓。
后來，中華醫(yī)學(xué)會、中國醫(yī)師協(xié)會高血壓學(xué)會把 H 型高血壓診斷與治療，形成了專家的共識，為中國腦卒中的預(yù)防提供了重要的指導(dǎo)原則。
我們在 2015 年發(fā)表了一篇重要的大型臨床試驗研究——中國腦卒中一級預(yù)防研究，簡稱是 CSPPT 研究。這個研究刊登在《美國醫(yī)學(xué)雜志》的頭版頭條。
我們研究發(fā)現(xiàn)，服用依那普利葉酸片，也就是葉酸和依那普利的復(fù)方制劑，能夠比單獨使用依那普利多降低 21%的腦卒中發(fā)生。
這個研究是 20702 人隨訪了 4.5 年的 RCT（隨機對照試驗）研究。
這項研究發(fā)表了以后，在當(dāng)期的《美國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了編者按。美國哈佛大學(xué)著名教授 Meir Stampfer 和 Walter Willett 把這項研究稱為“精準(zhǔn)設(shè)計，完勝其余”。
他們指出，CSPPT 研究為全世界的研究上了關(guān)于隨機實驗設(shè)計和結(jié)果分析的精彩一課，并對全世界的卒中預(yù)防帶來很多的啟示。
CSPPT 研究有三大特點：
第一大特點就是精準(zhǔn)營養(yǎng)，也就是說在葉酸缺乏、同型半胱氨酸增高、MTHFR 基因型突變，這樣的一個高危的人群、這樣一個營養(yǎng)素缺乏的人群進行補充，這是研究設(shè)計的重要環(huán)節(jié)之一。
第二個重要環(huán)節(jié)就是，精準(zhǔn)營養(yǎng)的研究或者是新藥的研究很重要的就是，它最敏感的最有效的終點是什么。我們選擇的就是對葉酸補充最敏感的終點，就是腦卒中。
另外，在一個研究當(dāng)中，特別是隨機對照雙盲研究，我們希望這個研究的背景噪音能夠盡可能的小。這樣的話，才能夠突出我們給予的干預(yù)因素的效果。所以我們選擇的是一級預(yù)防研究，一級預(yù)防研究的患者服用的藥物和其他的干擾因素相對比較少。
我們 CSPPT 研究發(fā)表以后，美國、加拿大、英國、中國臺灣、韓國團隊，還有中國其他的團隊紛紛發(fā)表類似的研究報道。
不同國家、不同研究人群的臨床研究的綜合分析，都從不同的側(cè)面、不同的分析角度證明了我們 CSPPT 研究的結(jié)論。也就是，補充葉酸對于高血壓的患者預(yù)防腦卒中有顯著的增加的療效。
這個機理，我在這里簡單地說明一下：在左邊就是我們傳統(tǒng)的說法，高血壓患者要降壓。
但是為什么經(jīng)過這些年的降壓，我們國家的腦卒中控制沒有收到像西方國家一樣理想的結(jié)果？
那就是因為我們國家 MTHFR 這個基因型的突變發(fā)生高、同型半胱氨酸高、葉酸低。也就是，腦卒中增高的另外一方面的危險因素，沒有得到重視和有效的控制。
補充葉酸，也就是依那普利葉酸片的復(fù)方制劑。它在降壓的同時，降低了同型半胱氨酸，升高了葉酸的水平，這樣使腦卒中就呈現(xiàn)了一個更加顯著的下降，比單純降壓能夠多降低 21%的腦卒中。同時還能夠降低慢性腎臟病的進展，顯著性地降低尿酸的水平，具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的效益。
在中國循證醫(yī)學(xué)的指南，由衛(wèi)建委的專家組發(fā)布的高血壓合理用藥指南中，把依那普利葉酸片這樣一個新藥定義為 IA 級的證據(jù)來推薦，能夠使高血壓的患者進一步地降低腦卒中和腎臟病的發(fā)生風(fēng)險。
同時我們也在 96 年獲得了國家科技進步二等獎。
說到精準(zhǔn)營養(yǎng)，那是不是補充葉酸對于所有的人群都能夠有一樣的降低腦卒中療效呢？
根據(jù) TT 基因型、膽固醇升高的水平、是否患有糖尿病、是否抽煙以及血小板的水平，我們把 CSPPT 研究進行分層分析發(fā)現(xiàn)，TT 基因型的高血壓患者、膽固醇升高的患者、糖尿病的病人、吸煙的病人和血小板低下的患者中，葉酸預(yù)防腦卒中的療效更加顯著。
那么葉酸這樣一個重要的營養(yǎng)素是不是只對腦卒中預(yù)防有效？
我們又在慢性腎臟病方面做了進一步的研究。
對于慢性腎臟病的患者的人群，我們發(fā)現(xiàn)，降壓的同時補充葉酸，可以使頸內(nèi)膜的中膜厚度進一步地得到緩解，能夠使心血管疾病的風(fēng)險進一步地下降，使尿蛋白伴隨增高的患者死亡率下降，還能夠延緩慢性腎臟病病人的進展風(fēng)險。
所以我們說精準(zhǔn)營養(yǎng)，即針對不同的患者，他的營養(yǎng)補充在臨床上可以獲得不同的獲益。
我們 2015 年 CSPPT 研究發(fā)表以來，對各項終點、各項危險人群的營養(yǎng)素進行了各種的分層分析，發(fā)表了 100 多篇 SCI 文章，影響因子共有 700 多分。
同時，我們的研究成果被歐洲、美國、中國十余項臨床研究指南引用和推薦。
依那普利葉酸片，這樣的一個營養(yǎng)素加上降壓藥的組合，是不是只在隨機對照雙盲的臨床研究有效呢？
我們 2014 年在山東的榮成市，納入 60 多萬的人群，把這一項科研成果進行了廣泛的推廣。也就是說，在榮成市政府的領(lǐng)導(dǎo)下、廣大專家的參與下，開展了以 H 型高血壓為抓手的慢病防控“榮成模式”。
我們能夠看到，在 5 年多的時間里，榮成的腦卒中下降了 26%。而同時，威海的其他三個縣級市腦卒中的發(fā)生率上升了 36%。
右邊這張圖是王隴德部長研究的全國的腦卒中發(fā)生情況，每年的增長率達 8.3%。
也就是說，以 H 型高血壓為抓手的慢病防控的“榮成模式”，是能夠有效地遏制住中國腦卒中高發(fā)的趨勢。
我們剛才介紹了，不同的人群對于葉酸的補充，是收到了不同的療效。
這個意味著，在精準(zhǔn)營養(yǎng) 8 個步驟里面，我們攀登上了第 5 個步驟。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)素太多也會產(chǎn)生毒性和甚至引起死亡，而營養(yǎng)素的缺乏會影響各種疾病。
右邊這張圖，我們會發(fā)現(xiàn)，不同的基因型，它達到一個理想的生物學(xué)的效應(yīng)，所需要的劑量是不一樣的。
因此，我們 CSPPT 研究對不同的基因型，也就是 MTHFR C677T 的三個基因型，進行了分層的分析。
我們的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在中國開展精準(zhǔn)營養(yǎng)研究，尤其是針對不同的基因型來選擇不同劑量來補充，有著重要的意義。
我們看如果是 CC 基因型，白色的圖是沒有補充葉酸，黑色的圖是補充了葉酸，Q1 到 Q4 是 4 個等分的葉酸基線水平。在葉酸基線水平缺乏的人群 Q1 和 Q2 中，補充葉酸的人群，腦卒中比單純降壓多下降了一半。但在葉酸已經(jīng)很充分的人群，比如說 Q4，葉酸水平大于 11ng/ml 的情況下，補充葉酸就沒有看到額外的腦卒中獲益。
但是在 TT 基因型，它的葉酸的代謝能力只有 CC 型的大概 1/3。在 TT 基因型中補充 0.8 毫克的葉酸似乎就沒有達到一個最佳的生物學(xué)的效益，只有在高的葉酸組才能夠看到顯著性的腦卒中下降。在葉酸嚴(yán)重缺乏的組別，它的下降的幅度只有 10%左右。
我們進一步的研究發(fā)現(xiàn)，不同的基因型需要不同的葉酸水平，才能夠達到同型半胱氨酸下降到一個比較低的水平。
那么葉酸水平越低，TT 基因型同型半胱氨酸的水平較高，就越明顯。
那么進一步來說，我們能不能把精準(zhǔn)營養(yǎng)的水平再向前邁進到靶向代謝組學(xué)營養(yǎng)的補充。
我們都知道葉酸的代謝是一個很復(fù)雜的體系。
葉酸的吸收受到 DHFR 基因的調(diào)節(jié)。進去細(xì)胞里以后又受到 MTHFR 代謝基因的影響，形成了 5-甲基四氫葉酸，它要和同型半胱氨酸結(jié)合釋放出一個甲基形成蛋氨酸，要代謝同型半胱氨酸，它又需要 B12 的參與。
那么 5-甲基四氫葉酸的來源，除了從補充葉酸這個途徑，還有我們?nèi)粘Ｉ畹氖澄锢镞吅?5-甲基四氫葉酸。
葉酸的吸收需要一個叫 RFC，也就是還原葉酸酶。那么這個基因受到了維生素 D 的調(diào)節(jié)。我們也知道，中國人群維生素 D 也很缺乏。
因此當(dāng)我們考慮到精準(zhǔn)營養(yǎng)的時候，要充分考慮到整個的代謝體系，也就是不同的維生素，比如葉酸、B12、維生素 D。我們還要考慮到影響這些代謝的基因，比如說 DHFR、RFC、MTHFR。
這個就是我們的一個證明。實際上補充葉酸能夠降低腦卒中的風(fēng)險，它和 B12 的水平是有關(guān)的。在低 B12 的時候，補充葉酸降低腦卒中的風(fēng)險療效就更好。
對于腎臟病的患者，在維生素 B12 低水平時，補充葉酸也能夠降低腦卒中。但是對于有慢性腎臟病的病人，如果需要延緩他的慢性腎臟病的進展，那比較高的維生素 B12 水平就顯得更加重要。
對于精準(zhǔn)營養(yǎng)，我們要強調(diào)的是多種營養(yǎng)素、多種代謝途徑和影響它的代謝的基因，我們要一起來看。
所以從代謝組的水平，從一個體系來看待精準(zhǔn)營養(yǎng)。這個就是我們開展了一項代謝組學(xué)的研究。在這個研究里面，我們看了維生素 D 和腦卒中的水平。
在 2020 年，全球納入了 19 項研究共計 21 萬人，研究發(fā)現(xiàn)維生素 D 低于 20ng/ml 的水平時，腦卒中的風(fēng)險隨著維生素 D 水平的缺乏而增高。
在我們中國的連云港市的人群，招募 1900 對的腦卒中配對患者進行 nested case-control（巢式病例對照）研究，也發(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢。也就是維生素 D 低于 20 的時候，越低的維生素 D 水平，腦卒中發(fā)生風(fēng)險越高。
從右邊這張圖，我們進一步分析來發(fā)現(xiàn)，當(dāng)維生素 D 的水平是 20~35 的時候，如果他的同型半胱氨酸水平是 12 以下，這個時候再補充額外的維生素 D 沒有更多的獲益。
但是，如果同型半胱氨酸的水平升高，尤其是高血壓的患者伴有了高同型半胱氨酸，那么我們能看到維生素 D 的水平即使補充到 35，腦卒中的風(fēng)險增加 40%。
所以我們要從整體的代謝組學(xué)，全面地來看待精準(zhǔn)營養(yǎng)對于重大疾病的影響。
中國在精準(zhǔn)營養(yǎng)研究，我們在全世界是最早邁出去的這一步。
那么這一項研究，它要求我們有大數(shù)據(jù)，有人工智能，有 5G，同時要有上百萬以上的人群，才能夠使我們深入地實現(xiàn)精準(zhǔn)營養(yǎng)的良好補充。
為此，中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會專門頒發(fā)了，中國營養(yǎng)保健食品協(xié)會領(lǐng)導(dǎo)的精準(zhǔn)營養(yǎng)研究計劃。
這個研究計劃它主要強調(diào)是 7 方面的工作：學(xué)科建設(shè)；促進循證醫(yī)學(xué)的研究；如何探索適合中國人群的精準(zhǔn)營養(yǎng)模式；關(guān)注全生命周期；怎么樣用精準(zhǔn)營養(yǎng)來作為疾病的治療；怎么樣作為人才的培養(yǎng)；又如何來踐行精準(zhǔn)營養(yǎng)的計劃的支撐體系。
我們中國人群營養(yǎng)的問題，是一個很嚴(yán)重的問題。
根據(jù)“十三五”重大專項全國的調(diào)查的數(shù)據(jù)來看，我們國家的營養(yǎng)素不平衡現(xiàn)象是非常嚴(yán)重的。
我們看到維生素 D、鈣、硒缺乏的人群是很嚴(yán)重的。那么同時另外一些元素，比如說鋅、鎂、鐵，中國人又有很大的人群在超量。
因此，我們不僅僅要解決和認(rèn)真地分析，給缺乏的人群進行補充，同時我們還要來關(guān)注那些超量營養(yǎng)素的人群，如何能夠不使這些營養(yǎng)素的超量對身體造成更大的損害。
中國 14 億人口，如果我們根據(jù)中國的營養(yǎng)素指南標(biāo)準(zhǔn)衡量，那么只有 2%的人處在一個正常的水平，有 98%都存在著一種以上的營養(yǎng)素不平衡的狀態(tài)。
在臨床上，我們都知道心血管的病人，比如有了心肌梗死，做了一個支架常常就解決了問題，我們稱為是好醫(yī)生。
但是我們一個更好的醫(yī)生就會注重于，怎么能夠把斑塊、動脈硬化、高血壓、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸這樣的因素都能給它控制了，使這些危險因素不再繼續(xù)地引發(fā)新的心血管、腦血管的終點事件。
那么我們更好的醫(yī)生應(yīng)該做到什么，從而控制引起高血壓、高血脂、高同型半胱氨酸、高血糖的因素？那么比如說改善營養(yǎng)的不平衡，我們能夠從零級預(yù)防。
因此一個最好的醫(yī)生，我們希望他能夠重視二級預(yù)防，也重視一級預(yù)防，還要重視零級預(yù)防。從右面這個圖我們能夠看到，越早進行預(yù)防，我們的醫(yī)療衛(wèi)生費用就會越低，我們?nèi)梭w所得到的健康的保障的水平就越高。
在健康中國 2030，國家做了明確的一個規(guī)定就是，沒有全民的健康就沒有全面的小康。
那么我們國家要把人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略的地位。國家的衛(wèi)生工作方針也是 38 個字：以基層為重點，改革創(chuàng)新為動力，預(yù)防為主，中西醫(yī)并重，將健康融入所有的政策，人民共建共享。
我們也是希望能夠和大家一道實現(xiàn)健康中國 2030 的目標(biāo)，一起努力奮斗。
謝謝大家！
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