今天是第1758期日報。
Nature Reviews Rheumatology[IF:16.625]
① 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種主要影響關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性炎癥疾?。虎?大量關(guān)節(jié)炎動物模型研究以及處于發(fā)病早期（潛伏期）的臨床前研究結(jié)果表明，腸道菌群組成的改變加速了疾病的發(fā)生；③ 有益菌的減少、腸連蛋白水平降低以及炎癥細(xì)胞的激活都存在于關(guān)節(jié)炎小鼠模型以及RA患者中；④ 通過飲食干預(yù)、益生菌補充、靶向腸黏膜連蛋白、以及干預(yù)炎癥細(xì)胞的“腸-肌腱”之間的遷移都可成為潛在的治療方案。
The gut–joint axis in rheumatoid arthritis
03-05, doi: 10.1038/s41584-021-00585-3
【主編評語】Nature Reviews Rheumatology近日發(fā)表了一篇關(guān)于“腸-關(guān)節(jié)”軸的綜述文章，總結(jié)了目前對于“菌群-關(guān)節(jié)炎”的大量研究。文章指出，腸道菌群組成的改變在許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者以及處于潛伏期的患者中都存在；“菌群-關(guān)節(jié)炎”致病假說指出，關(guān)節(jié)炎由腸道黏膜免疫和異常的局部菌群相互作用，進(jìn)而過渡到滑膜及關(guān)節(jié)部位所引起，同時，RA患者以及關(guān)節(jié)炎小鼠模型都伴隨著腸道通透性增加、炎癥細(xì)胞增加、有益菌豐度降低、腸-肌腱細(xì)胞的遷移等表型，抗風(fēng)濕藥能明顯改善RA患者腸道菌群的失衡。因此，靶向腸道、菌群及代謝物，改善腸黏膜通透性和調(diào)控炎癥細(xì)胞的遷移都可能成為有潛力的治療方案。（@Vera）
Gut[IF:19.819]
① 肝硬化患者的腸道屏障受損，表現(xiàn)為結(jié)腸粘液層厚度顯著降低、閉合蛋白及E-鈣黏素的表達(dá)減少；② 在腸道上皮細(xì)胞系中，大腸桿菌O6:Hnt菌株及從患者體內(nèi)分離的大腸桿菌菌株可通過降低閉合蛋白及E-鈣黏素的表達(dá)，破壞緊密連接屏障；③ 細(xì)菌與腸道上皮細(xì)胞接觸后，通過增強細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶降解，以誘導(dǎo)閉合蛋白表達(dá)的下調(diào)；④ 細(xì)菌蛋白酶可降解E-鈣黏素，從慢加急性肝衰竭患者體內(nèi)分離的奇異變形桿菌表現(xiàn)出新型蛋白酶活性。
Novel pathomechanism for spontaneous bacterial peritonitis: disruption of cell junctions by cellular and bacterial proteases
03-11, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321663
【主編評語】自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）是一種肝硬化的并發(fā)癥，細(xì)菌從腸道易位至腸系膜淋巴結(jié)對于SBP的發(fā)病機制十分關(guān)鍵。來自Gut上發(fā)表的一項最新研究，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者表現(xiàn)出明顯的腸道屏障功能受損。機制上，細(xì)菌與腸道上皮細(xì)胞的接觸可增強細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶對閉合蛋白的降解，而細(xì)菌蛋白酶可降解E-鈣黏素，從而破壞腸道上皮的細(xì)胞連接。（@szx）
Science Advances[IF:13.116]
① 哺乳動物腸道中的DAO可降解細(xì)菌D-aa，以調(diào)控腸道IgA漿細(xì)胞豐度及血液IgA水平；② 缺失DAO可上調(diào)小鼠腸道上皮中的細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-1β、TNF-α等）表達(dá)，并通過調(diào)控腸道菌群組成以增加IgA的產(chǎn)生；③ 缺失DAO可促進(jìn)對DAO敏感的腸道共生細(xì)菌生長，后者可增加腸道naive B細(xì)胞的數(shù)量并誘導(dǎo)其發(fā)生IgA抗體類別轉(zhuǎn)換；④ 機制上，細(xì)菌D-aa可刺激M1巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，并促進(jìn)T細(xì)胞依賴性的腸道naiveB細(xì)胞存活。
Host-microbe cross-talk governs amino acid chirality to regulate survival and differentiation of B cells
03-03, doi: 10.1126/sciadv.abd6480
【主編評語】大多數(shù)生物的生理過程使用左旋氨基酸（L-aa），而細(xì)菌可將L-aa轉(zhuǎn)化為右旋構(gòu)型（D-aa），以作為細(xì)胞壁的必需成分及其生態(tài)系統(tǒng)中的信號分子。Science Advances上發(fā)表的一項最新研究，發(fā)現(xiàn)哺乳動物可通過D-aa氧化酶（DAO）降解細(xì)菌D-aa，而DAO的缺失可促進(jìn)特定腸道共生細(xì)菌的生長，從而刺激M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，并促進(jìn)T細(xì)胞依賴性的腸道naive B細(xì)胞存活及IgA+ B細(xì)胞分化。（@szx）
Microbiome[IF:11.607]
① 分別用萬古霉素、益生菌、GO重癥患者糞菌移植（hFMT）和超純水處理GD/GO小鼠模型；② 超純水組小鼠出現(xiàn)70%眼眶病變，厚壁菌門豐度增加，擬桿菌門豐度降低；③ 萬古霉素顯著降低小鼠腸道菌群豐富度及多樣性，并降低GD及GO的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，眼眶病變的減少與Akk菌的豐度呈正相關(guān)；④ GD患者擬桿菌屬豐度降低，hFMT組小鼠的GD嚴(yán)重程度增加且擬桿菌屬豐度降低；⑤ 益生菌顯著增加小鼠眼眶引流淋巴結(jié)找那個的CD25+ Treg細(xì)胞，但可加重甲亢及GO。
Modulating gut microbiota in a mouse model of Graves’ orbitopathy and its impact on induced disease
02-16, doi: 10.1186/s40168-020-00952-4
【主編評語】Graves病（Graves’ disease, GD）是一種因促甲狀腺激素受體（TSHR）自身抗體引起的甲狀腺機能亢進(jìn)，約50%的患者同時患有Graves?。℅raves’ orbitopathy, GO）。不同的GD/GO小鼠模型有著不同的腸道菌群組成，與TSHR誘導(dǎo)疾病的異質(zhì)性相關(guān)。來自Microbiome上發(fā)表的一項最新研究，發(fā)現(xiàn)抗生素處理可緩解小鼠的GD/GO發(fā)病率及嚴(yán)重程度，移植GD患者的糞菌可惡化小鼠的GD，而益生菌在增加眼部Treg細(xì)胞的同時反而加重了甲亢及GO。該研究結(jié)果提示，腸道菌群在GD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的調(diào)節(jié)作用。（@szx）
Gut Microbes[IF:7.74]
① 攜帶Muc2基因突變的Winnie無菌小鼠結(jié)腸炎降低，炎癥細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER）減少，但粘蛋白錯誤折疊仍存在；② Winnie無菌小鼠結(jié)腸類器官中炎性反應(yīng)負(fù)調(diào)控因子表達(dá)下調(diào)，Mip2a趨化因子表達(dá)增加，上皮細(xì)胞對刺激更敏感；③ 無菌時，腸道上皮固有蛋白的錯誤折疊可以啟動炎癥反應(yīng)；④ 菌群能加重Winnie小鼠結(jié)腸炎，分泌細(xì)胞中Muc2錯誤折疊的遺傳易感性會引發(fā)炎癥信號，炎癥和菌群易位會加劇Muc2的錯誤折疊和ER應(yīng)激，形成前饋循環(huán)。
Gut microbiota shape the inflammatory response in mice with an epithelial defect
02-28, doi: 10.1080/19490976.2021.1887720
【主編評語】腸上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激與腸道炎癥有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是炎癥的引發(fā)因素還是炎癥的反應(yīng)，目前還不清楚。攜帶Muc2基因突變導(dǎo)致腸道杯狀細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的Winnie小鼠，發(fā)展出自發(fā)性結(jié)腸炎。Gut Microbes發(fā)表的研究，目的是確定腸道菌群是否對Winnie結(jié)腸炎的發(fā)展是必需的，以及蛋白質(zhì)的錯誤折疊本身是否可以在沒有腸道菌群的情況下直接引發(fā)炎癥。結(jié)果表明，在微生物群缺失的情況下，上皮內(nèi)固有蛋白的錯誤折疊通過抗炎調(diào)節(jié)因子的下調(diào)引發(fā)炎癥。然而，在沒有微生物的情況下，蛋白質(zhì)的錯誤折疊仍然存在。（@nana）
Immunity[IF:22.553]
① 結(jié)腸固有層中的菌群反應(yīng)性RORγ+ Treg及RORγ- Treg定位于氮能神經(jīng)元及肽能神經(jīng)元的投射附近；② 在體外培養(yǎng)中，腸道神經(jīng)元可通過產(chǎn)生IL-6，抑制Foxp3的誘導(dǎo)及iTreg的分化，但增加RORγ+ Treg的比例；③ 無菌小鼠定殖共生菌群（尤其是可誘導(dǎo)RORγ+ Treg的共生菌）可顯著降低結(jié)腸神經(jīng)元密度，降低腸道神經(jīng)系統(tǒng)的IL-6表達(dá)；④ 神經(jīng)元特異性敲除IL-6或缺失特定神經(jīng)遞質(zhì)（VIP或CGRP），可增加小鼠體內(nèi)的總Treg數(shù)量，但降低RORγ+ Treg的數(shù)量。
Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gut
03-09, doi: 10.1016/j.immuni.2021.02.002
【主編評語】來自Immunity上發(fā)表的一項最新研究，報道了腸道神經(jīng)系統(tǒng)與腸道免疫系統(tǒng)的互作新機制：腸道神經(jīng)元可通過產(chǎn)生IL-6，抑制可識別腸道共生菌群的腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化，但可增加RORγ+ Treg的比例；而腸道共生菌群的定殖可抑制腸道神經(jīng)元的IL-6表達(dá)，從而促進(jìn)菌群特異性Treg的產(chǎn)生。（@szx）
Nature Immunology[IF:20.479]
① 炎癥性腸病患者在炎癥和早期不典型增生期間，RORγt+ Treg細(xì)胞進(jìn)行擴增；② 激活人和鼠Treg細(xì)胞中的Wnt -β-catenin信號通路足以重現(xiàn)疾病相關(guān)的RORγt+ Treg細(xì)胞頻率增加，其共表達(dá)多種促炎細(xì)胞因子；③ β-catenin相互作用伴侶TCF-1與DNA的結(jié)合與Foxp3在促炎基因的增強子位點的結(jié)合重疊；④ 持續(xù)的Wnt-β-catenin激活誘導(dǎo)這些基因的染色質(zhì)開放性，上調(diào)表達(dá)；⑤ β-catenin上調(diào)通過干擾TCF-1/Foxp3介導(dǎo)的基因抑制，使Treg細(xì)胞產(chǎn)生促炎表型。
Wnt–β-catenin activation epigenetically reprograms Treg cells in inflammatory bowel disease and dysplastic progression
03-04, doi: 10.1038/s41590-021-00889-2
【主編評語】結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)RORγt+ Treg亞群，高表達(dá)β-catenin和促炎細(xì)胞因子。Nature Immunology近期發(fā)表的文章，發(fā)現(xiàn)TCF-1/Foxp3共同限制Treg細(xì)胞中促炎基因的表達(dá)，而激活的Wnt -β-catenin信號通過干擾TCF-1/Foxp3功能，增加促炎基因的染色質(zhì)開放性，促進(jìn)疾病相關(guān)RORγt+ Treg表型的形成。（@愛的抉擇）
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 分析2782名個體的多組學(xué)數(shù)據(jù)，檢測到155個等位基因頻率<1%的罕見DUOX2突變體；② 這些罕見的DUOX2功能缺失突變體與血漿IL-17C水平增加顯著相關(guān)；③ 缺失DUOX2的小鼠的腸道IL-17C水平顯著升高，與粘膜變形菌門中的致病共生菌的擴增相關(guān)；④ 克羅恩病患者的回腸粘膜相關(guān)菌群中，變形菌門中的腸桿菌科及奈瑟氏菌科的豐度升高，IL-17C表達(dá)與腸桿菌科豐度呈正相關(guān)；⑤ 基于3個隊列的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，攜帶DUOX2突變與更高的IBD風(fēng)險相關(guān)。
DUOX2 variants associate with preclinical disturbances in microbiota-immune homeostasis and increased inflammatory bowel disease risk
03-02, doi: 10.1172/JCI141676
【主編評語】雙重氧化酶（DUOX）催化的過氧化氫釋放是一種原始的腸道上皮先天性防御應(yīng)答。Journal of Clinical Investigation上發(fā)表的一項最新研究，鑒定出了多個罕見的DUOX2功能缺失突變體，與血漿IL-17C水平的升高顯著相關(guān)，而DUOX2及IL-17C在IBD患者的粘膜中均高表達(dá)。缺失DUOX2可增加小鼠的腸道IL-17C水平，并導(dǎo)致以變形菌門中的致病共生菌擴增為特征的腸道菌群失調(diào)。在病例-對照研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶DUOX2突變與IBD風(fēng)險增加相關(guān)。（@szx）
Journal of Crohn's and Colitis[IF:8.658]
① 在IL-10受體缺陷的VEO-IBD小鼠模型中，抽取骨髓細(xì)胞并利用慢病毒轉(zhuǎn)入編碼IL-10受體的載體，之后回輸細(xì)胞，可顯著改善體重及組織學(xué)評分；② 經(jīng)回輸細(xì)胞治療后，VEO-IBD小鼠模型的腸道固有層中，表達(dá)IL-10受體的巨噬細(xì)胞的比例與組織學(xué)評分高度相關(guān)；③ 抽取野生型小鼠的骨髓細(xì)胞并在體外分化為巨噬細(xì)胞，回輸細(xì)胞的同時使用氯膦酸鹽脂質(zhì)體處理以去除內(nèi)源性高炎癥性巨噬細(xì)胞，可顯著緩解VEO-IBD小鼠模型的結(jié)腸炎癥狀。
Restored macrophage function ameliorates disease pathophysiology in a mouse model for IL10 receptor deficient very early onset inflammatory bowel disease
02-17, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab031
【主編評語】IL-10或IL-10受體的突變可能導(dǎo)致極早發(fā)型IBD（VEO-IBD），目前僅有的有效療法為同種異體造血干細(xì)胞（HSC）移植。Journal of Crohn's and Colitis上發(fā)表的一項最新研究，在IL-10受體缺陷的VEO-IBD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，移植異體野生型HSC、經(jīng)基因修飾后可表達(dá)IL-10受體的自體HSC或異體野生型巨噬細(xì)胞，均可有效緩解結(jié)腸炎癥狀。（@szx）
感謝本期日報的創(chuàng)作者：Vera，szx，吳芹，this little piggy，Echo Quasimodo
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