今天是第1782期日?qǐng)?bào)。
今天日?qǐng)?bào)的頭條，我們特別報(bào)道荷蘭格羅寧根大學(xué)傅靜遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)與合作者，在國際著名學(xué)術(shù)期刊 Cell 發(fā)表的題為 The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome 的最新研究。該研究特別從人腸道菌群的基因組成（genetic makeup）的角度，系統(tǒng)性地分析了間隔 4 年的腸道菌群的變化、穩(wěn)定性和個(gè)體特異性，基于此建立了一種能準(zhǔn)確識(shí)別宿主個(gè)體的菌群“指紋”，并深入挖掘了菌群、代謝物和宿主表型之間的關(guān)系。我們特別附上對(duì)該研究共同通訊作者傅靜遠(yuǎn)教授的專訪，以饗讀者。
Cell[IF:38.637]
① 分析338人間隔4年的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)菌群的物種組成、代謝通路和基因組成存在一定的個(gè)體內(nèi)變化和長期穩(wěn)定性，多樣性較高的菌群有較高的穩(wěn)定性；② 不同微生物物種的基因穩(wěn)定性有差異，基于高個(gè)體特異性和穩(wěn)定性的微生物基因組成特征構(gòu)建菌群“指紋”，在2個(gè)隊(duì)列中均能準(zhǔn)確判斷不同菌群樣本是否來自同一人；③ 鑒定出190個(gè)縱向的微生物-宿主表型關(guān)聯(lián)和519個(gè)微生物-血漿代謝物關(guān)聯(lián)，主要涉及心血管代謝特征、維生素B和尿毒素，菌群可通過血漿代謝物影響宿主表型；④ 菌群的抗生素耐藥性隨時(shí)間增加，或與吃肉和養(yǎng)殖業(yè)抗生素使用有關(guān)。
The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome
04-09, doi: 10.1016/j.cell.2021.03.024
【主編評(píng)語】腸道菌群伴隨人的一生而改變，菌群的基因組成也處于動(dòng)態(tài)的變化中，但相關(guān)研究還很缺乏。此外，盡管許多橫斷面研究報(bào)道了大量的菌群-宿主表型關(guān)聯(lián)，但這些關(guān)聯(lián)仍需在長期的縱向隊(duì)列中進(jìn)行評(píng)估。為解決這些問題，荷蘭格羅寧根大學(xué)傅靜遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)與合作者在Cell發(fā)表的一項(xiàng)最新研究中，對(duì)Lifelines-DEEP隊(duì)列中的338人間隔4年的腸道菌群進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，特別從菌群的基因組成的層面，深入探索了腸道菌群隨時(shí)間的變化、穩(wěn)定性和個(gè)體特異性，首次建立了主要基于菌群基因組成特征（SNP和SV）的菌群“指紋”，能準(zhǔn)確判斷不同時(shí)間點(diǎn)的菌群樣本是否屬于同一人。該研究進(jìn)一步分析了菌群與51個(gè)人體表型和1183個(gè)血漿代謝物之間隨時(shí)間變化的縱向關(guān)聯(lián)，并通過中介分析探究了三者的因果性關(guān)系，挖掘出特定微生物在心血管代謝疾病中的潛在作用機(jī)制。該研究還評(píng)估了抗生素耐藥和毒力因子基因在腸道菌群中的縱向變化，及其背后的可能原因。不論是在方法創(chuàng)新還是研究發(fā)現(xiàn)的信息量上，這項(xiàng)研究都非常值得專業(yè)人士關(guān)注！（@mildbreeze）
問：祝賀傅老師與團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)重要工作在 Cell 發(fā)表！可否請(qǐng)您先介紹一下這項(xiàng)研究的由來和團(tuán)隊(duì)成員的分工？
答：我們團(tuán)隊(duì)于 2012 年開始 Lifelines-DEEP 隊(duì)列的糞便采樣，開展腸道菌群研究，2016 年首先在 Science 上發(fā)表了橫斷面的腸道菌群與宿主健康、生活習(xí)慣及環(huán)境的關(guān)聯(lián)研究。
同時(shí)我們也意識(shí)到，腸道菌群會(huì)隨著時(shí)間的推移、環(huán)境的變化和宿主健康的發(fā)展也產(chǎn)生變化。利用這種變化的信息，縱向隊(duì)列研究可以對(duì)菌群-環(huán)境-健康之間的因果關(guān)系提供證據(jù)。但是，對(duì)于成年人而言，在一定時(shí)間內(nèi)健康與環(huán)境因素相對(duì)穩(wěn)定，因此縱向隊(duì)列的研究不得不需要比較長的時(shí)間才能看到變化。目前，長期縱向隊(duì)列研究目前還比較稀少。
借助于我們 Lifelines 隊(duì)列的長期跟蹤性，我們對(duì) Lifelines-DEEP 隊(duì)列中隨機(jī) 338 名個(gè)體進(jìn)行了 4 年后跟蹤采樣，從而完成了此次研究。
Lifelines-DEEP 的腸道菌群研究由我和 Alexandra Zhernakova 教授共同領(lǐng)導(dǎo)，我偏重于代謝和多組學(xué)聯(lián)合分析，而 Zhernakova 教授更偏重于免疫和宿主遺傳分析。這次研究工作由兩位來自中國的，非常優(yōu)秀的博士生共同完成，擔(dān)任共同第一作者。陳連民同學(xué)主要負(fù)責(zé) SNP 和代謝的分析，而王道明同學(xué)則負(fù)責(zé)了菌群的結(jié)構(gòu)變異的分析。
問：您們這項(xiàng)研究可謂工作量和信息量巨大。可否請(qǐng)您從研究者的角度，介紹一下這項(xiàng)研究的主要亮點(diǎn)和突破？對(duì)于未來的腸道菌群研究以及大眾百姓的現(xiàn)實(shí)生活，有哪些啟示和借鑒意義？
問：這項(xiàng)研究中報(bào)道的菌群“指紋”，可能有哪些應(yīng)用價(jià)值和潛在的問題？
問：這項(xiàng)研究中揭示了大量的菌群特征與血液代謝物和宿主健康表型之間的關(guān)聯(lián)，并表明代謝物可能在菌群對(duì)宿主的影響中起重要介導(dǎo)作用?？煞裾?qǐng)您舉例介紹其中幾個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)？
問：請(qǐng)問您覺得與目前常用的基于菌群物種和代謝功能/通路的分析方法相比，這項(xiàng)研究中采用的基于菌群基因組成（如 SNP 和 SV）的分析方法，在研究菌群動(dòng)態(tài)變化及其與宿主疾病的關(guān)系和機(jī)制方面，有哪些相同和不同之處？又有哪些優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)？
問：可否請(qǐng)您簡單介紹一下您和團(tuán)隊(duì)未來的研究方向？
（采訪完，以下是今天日?qǐng)?bào)的其他內(nèi)容）
Nature Methods[IF:30.822]
① 現(xiàn)有的針對(duì)CpG 5mC（或少量具體序列）的納米孔測(cè)序檢測(cè)方法無法有效的檢測(cè)細(xì)菌中常見的三種DNA甲基化；② NanoDisco同時(shí)解決了利用納米孔測(cè)序全新發(fā)現(xiàn)DNA甲基化基序遇到的兩個(gè)根本問題：識(shí)別出甲基化類型和找到基序中具體被甲基化的堿基；③ 新方法有效處理PacBio測(cè)序和納米孔測(cè)序的一些本質(zhì)區(qū)別，從而實(shí)現(xiàn)利用三種甲基化 (6mA, 4mC, 5mC) 更好地區(qū)分菌群中不同的細(xì)菌、關(guān)聯(lián)可移動(dòng)原件和其宿主、以及檢測(cè)宏基因組組裝中的錯(cuò)誤。
Discovering multiple types of DNA methylation from bacteria and microbiome using nanopore sequencing
04-05, doi: 10.1038/s41592-021-01109-3
【主編評(píng)語】美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院房剛課題組在Nature Methods發(fā)表文章，從各種各樣的細(xì)菌物種中生成了一個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，并開發(fā)了一種名nanodisco的新方法，利用納米孔測(cè)序同時(shí)檢測(cè)多種細(xì)菌DNA甲基化基序，并利用細(xì)菌DNA甲基化多樣性增強(qiáng)菌群分析分辨率。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）
Microbiome[IF:11.607]
① 本文R包用于分析簡化宏基因組測(cè)序(RMS)數(shù)據(jù)，基于片段聚類和使用約束的普通最小二乘反卷積來估計(jì)所有菌群的相對(duì)豐度；② 模擬群落數(shù)據(jù)集顯示，即使16S 100%相同，且全基因組差異< 0.02，也具有清晰的分離菌株的潛力，這表明RMS具有非常高的分辨率；③ 作者比較了RMS和鳥槍測(cè)序，發(fā)現(xiàn)當(dāng)群落中有許多非常密切相關(guān)的基因組時(shí)，得到了更好的豐度估計(jì)；④ 由嬰兒腸道的真實(shí)數(shù)據(jù)集表明RMS能夠檢測(cè)大腸桿菌隨時(shí)間變化的菌株多樣性梯度。
Reduced metagenome sequencing for strain-resolution taxonomic profiles
03-29, doi: 10.1186/s40168-021-01019-8
【主編評(píng)語】作為全鳥槍測(cè)序的替代方法，作者研究了使用簡化宏基因組測(cè)序（RMS）方法來評(píng)估菌群組成的方法。這涉及使用雙重消化的限制性相關(guān)DNA測(cè)序，這意味著僅對(duì)較小部分的基因組進(jìn)行了測(cè)序。通過這種方法獲得的讀長集具有與擴(kuò)增子和鳥槍法數(shù)據(jù)不同的特性，作者在 https://github.com/larssnip/microRMS 上以R包的形式提供了一個(gè)數(shù)據(jù)分析流程。作者發(fā)現(xiàn)，在菌株水平上解析菌群時(shí)，RMS是宏條形碼或鳥槍測(cè)序的良好替代方案。像鳥槍宏基因組學(xué)一樣，它需要一個(gè)良好的基因組參考數(shù)據(jù)庫，非常適合研究人類腸道或存在許多參考基因組的其他菌群。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）
Science Advances[IF:13.116]
① 開發(fā)一種基于超靈敏生物發(fā)光成像的方法，采用合成的 “膽鹽水解酶（BSH）活化的螢光素”探針，能快速、低成本地測(cè)定BSH活性；② 該方法可測(cè)量多種樣本（如酶、細(xì)菌、糞便）的BSH活性，還能用于活體動(dòng)物的實(shí)時(shí)無創(chuàng)成像，以及評(píng)估小鼠和人整個(gè)胃腸道中的BSH活性；③ 該方法可用于益生菌的體內(nèi)篩選、評(píng)估特定益生元對(duì)腸道菌群BSH活性的影響、對(duì)炎癥性腸病患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行無創(chuàng)診斷等。
Noninvasive imaging and quantification of bile salt hydrolase activity: From bacteria to humans
02-03, doi: 10.1126/sciadv.aaz9857
【主編評(píng)語】腸道菌群的膽鹽水解酶（BSH）在人類健康中有重要作用，但由于缺少測(cè)量其活性的測(cè)量方法，人們對(duì)BSH的功能研究受到了限制。Science Advances近期發(fā)表一項(xiàng)方法學(xué)研究，報(bào)道了一種能在多種生物學(xué)樣本和情境下測(cè)定BSH活性的方法，在益生菌和益生元研究以及臨床診斷等方面具有應(yīng)用前景。（@mildbreeze）
Nature Communications[IF:12.121]
① GutCP是一種基于生態(tài)學(xué)的計(jì)算方法，結(jié)合了機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和微生物組生態(tài)學(xué)模型，能用于推斷和預(yù)測(cè)人腸道菌群中的微生物互養(yǎng)作用；② 基于72種人腸道微生物和221種代謝物，用GutCP預(yù)測(cè)出293個(gè)微生物互養(yǎng)作用，并繪制其網(wǎng)絡(luò)圖譜；③ 近65％的預(yù)測(cè)的微生物互養(yǎng)作用得到了基因組注釋的支持，為實(shí)驗(yàn)提供了證據(jù)；④ 該方法或能極大地改善人類腸道微生物組現(xiàn)有模型的預(yù)測(cè)潛力，以及預(yù)測(cè)腸道代謝特征的能力。
Ecology-guided prediction of cross-feeding interactions in the human gut microbiome
02-26, doi: 10.1038/s41467-021-21586-6
【主編評(píng)語】互養(yǎng)作用是指一種生物利用另一種生物的代謝物來生長/生存的現(xiàn)象。在腸道菌群中，互養(yǎng)作用是不同微生物間建立相互作用的重要機(jī)制。Nature Communications近期發(fā)表的研究報(bào)道了一種能預(yù)測(cè)人腸道菌群中的微生物互養(yǎng)作用的算法，或能為建立基于宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)的菌群內(nèi)因果互作關(guān)系的模型，提供助力。（@mildbreeze）
Carbohydrate Polymers[IF:7.182]
① 黏蛋白糖基化在調(diào)節(jié)腸道菌群、維持黏液屏障及免疫信號(hào)傳導(dǎo)等方面起著重要作用；② 宿主免疫等因素調(diào)節(jié)黏蛋白糖基化，IBD、大腸癌等腸道疾病伴隨著腸上皮特定糖基化改變；③ 腸道微生物通過脂多糖、黏附素、糖苷酶、代謝產(chǎn)物（SCFAs、色氨酸代謝物）等調(diào)節(jié)黏蛋白糖基化；④ 膳食成分（如脂肪、纖維、益生元、蛋白質(zhì)和食品添加劑）會(huì)影響?zhàn)さ鞍滋腔宛つし€(wěn)態(tài)；⑤ 未來或可為IBD、大腸癌等患者提供靶向黏蛋白糖基化的個(gè)性化飲食以輔助治療。
The effects of diet and gut microbiota on the regulation of intestinal mucin glycosylation
01-19, doi: 10.1016/j.carbpol.2021.117651
【主編評(píng)語】江南大學(xué)翟齊嘯團(tuán)隊(duì)近期在Carbohydrate Polymers發(fā)表綜述，探討了腸道的黏蛋白糖基化在腸道疾病中的作用，重點(diǎn)總結(jié)了影響宿主免疫、腸道菌群和飲食等因素對(duì)黏蛋白糖基化的影響，并對(duì)基于黏蛋白糖基化的個(gè)體化干預(yù)進(jìn)行了展望，推薦專業(yè)人士參考。（@mildbreeze）
Microbiome[IF:11.607]
① 大麥葉（BL）可改善結(jié)腸炎模型小鼠的結(jié)腸炎癥和腸道菌群失調(diào)（抑制細(xì)菌豐富度和多樣性下降，變形桿菌/腸桿菌豐度增加）；② 同時(shí)，代謝譜分析表明，在BL誘導(dǎo)的代謝重編程中，糖酵解通路富集；③ BL促進(jìn)腸道菌群（如乳桿菌）衍生物肌苷的富集，肌苷可通過PPARγ通路作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)結(jié)腸起到保護(hù)作用；④ 外源性肌苷補(bǔ)充可通過PPARγ通路產(chǎn)生與BL類似的保護(hù)作用，而抑制PPARγ信號(hào)可消除BL的保護(hù)作用。
Gut microbiota-derived inosine from dietary barley leaf supplementation attenuates colitis through PPARγ signaling activation
04-05, doi: 10.1186/s40168-021-01028-7
【主編評(píng)語】大麥葉在中藥中的應(yīng)用歷史悠久，對(duì)腸道功能具有潛在的促進(jìn)作用。然而，其作用機(jī)制尚不清楚，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)陳芳團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，大麥葉可促進(jìn)腸道菌衍生物肌苷的產(chǎn)生，肌苷可通過PPARγ通路作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)結(jié)腸起到保護(hù)作用，外源補(bǔ)充肌苷也可起到同樣的效果，該研究發(fā)現(xiàn)一種新的可通過菌群衍生物肌苷治療結(jié)腸炎的方案。（@Vera）
Gut Microbes[IF:7.74]
① 高脂喂養(yǎng)導(dǎo)致卵巢ApoE?/-小鼠（M鼠）出現(xiàn)明顯動(dòng)脈硬化、脂肪肝和高脂血癥，脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)酶的mRNA水平分別升高和降低，而移植正常飲食的小鼠或經(jīng)雌激素處理的M鼠的糞便可改善上述變化；② 與高脂喂養(yǎng)的未去卵巢小鼠相比，M鼠血漿中的膽固醇酯、甘油三酯、磷脂等脂代謝產(chǎn)物豐度更高，且腸道菌群多樣性和組成明顯改變，而補(bǔ)充雌激素可逆轉(zhuǎn)上述變化；③ 腸道菌群和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物顯著相關(guān)，表明血脂變化或與腸道菌群的破壞有關(guān)。
The gut microbiota during the progression of atherosclerosis in the perimenopausal period shows specific compositional changes and significant correlations with circulating lipid metabolites
03-11, doi: 10.1080/19490976.2021.1880220
【主編評(píng)語】動(dòng)脈粥樣硬化（AS）在圍絕經(jīng)期加重，顯著增加心血管疾病的發(fā)病率，腸道菌群的破壞與AS或絕經(jīng)有關(guān)，但在圍絕經(jīng)期與AS相關(guān)的腸道菌群的具體變化在很大程度上仍不清楚。近期南京中醫(yī)藥大學(xué)卞慧敏、單進(jìn)軍與研究團(tuán)隊(duì)在Gut Microbes發(fā)表了關(guān)于圍絕經(jīng)期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中腸道菌群變化及其與循環(huán)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物關(guān)聯(lián)的研究，并提示對(duì)于圍絕經(jīng)期補(bǔ)充雌激素可能對(duì)腸道細(xì)菌和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有益作用。（@mildbreeze）
Frontiers in Immunology[IF:5.085]
① 共生腸道菌群可保護(hù)腸外器官的免疫防御能力；② 抗生素導(dǎo)致的腸道菌群減少會(huì)削弱宿主的抗病毒免疫反應(yīng)并改變乙型肝炎病毒（HBV）感染的結(jié)局；③ 抗生素導(dǎo)致腸道菌群減少使結(jié)腸上皮的完整性受損， 共生細(xì)菌可以轉(zhuǎn)移到肝臟 ；④ 肝臟中T細(xì)胞的抗病毒功能受損，這部分依賴于PD-1表達(dá)的增強(qiáng)，而且HBV的免疫清除受到阻礙；⑤ 腸道菌群減少延長了小鼠的HBV感染；⑥ 抗生素導(dǎo)致的腸道菌群減少損傷了腸道屏障功能，抑制肝臟中T細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)。
Depletion of Gut Microbiota Impairs Gut Barrier Function and Antiviral Immune Defense in the Liver
03-25, doi: 10.3389/fimmu.2021.636803
【主編評(píng)語】抗生素引起的腸道微生物群減少可損害宿主抗病毒免疫反應(yīng)并改變乙型肝炎病毒（HBV）的感染結(jié)果。然而，腸道微生物群如何調(diào)節(jié)肝臟的抗病毒免疫反應(yīng)仍不清楚。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的Wang Junzhong和王寶菊與團(tuán)隊(duì)在Frontiers in Immunology上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)抗生素的使用導(dǎo)致腸道微生物群減少，破壞腸道屏障的完整性，共生菌轉(zhuǎn)移到肝臟，肝臟中T細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)被抑制，導(dǎo)致HBV感染延長。這提示我們謹(jǐn)慎使用抗生素。（@愛的抉擇）
感謝本期日?qǐng)?bào)的創(chuàng)作者：mildbreeze，劉永鑫-中科院-宏基因組，Sophia，Chengkai，大力，lzm，臨床營養(yǎng)陳彬林，orchid
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