這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 721 篇文章
編者按
最新的研究表明，母體微生物組對胎兒的發(fā)育和健康至關重要。通過陰道途徑出生的嬰兒，會被母體陰道和糞便微生物所定植；通過剖腹產(chǎn)出生的嬰兒，則主要被母體的皮膚微生物和來自醫(yī)院的微生物所定植。然而，母體微生物組對后代的影響或許早在嬰兒出生前就開始了。
今天，我們共同關注母體微生物對胎兒免疫系統(tǒng)的作用，特別編譯由加拿大卡爾加里大學 Kathy D.McCoy 教授及其博士后 Carolyn A. Thomson 發(fā)表在 The Scientist 雜志上的文章。希望本文能夠為相關的產(chǎn)業(yè)人士和讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。
母親的微生物組
我們的常駐微生物就像木偶戲中拉弦的手一樣，幾乎影響了人體所有生物系統(tǒng)的日常運行。例如，在生命最初的三年，宿主與微生物的相互作用對于免疫系統(tǒng)的發(fā)育尤為重要，而在生命早期這個關鍵時期，干擾腸道微生物組或造成腸道微生態(tài)失調(diào)都會對人體產(chǎn)生長期有害的影響。
不過，直到最近，這種微生物所介導的免疫教育，才被發(fā)現(xiàn)是從新生兒離開相對無菌的子宮環(huán)境，接種母親微生物時就開始了。但我們團隊和其他人在過去若干年的工作表明，母體微生物甚至可以在更早的時候就對胎兒產(chǎn)生影響。
在 2010 年左右，當我們開始研究孕婦體內(nèi)微生物組的作用時，并沒有直接證據(jù)表明母親的常駐細菌會影響發(fā)育中的嬰兒。但是，認為“母體微生物的影響僅在出生后才開始”的想法似乎太天真了。
我們知道母體的抗體會穿過胎盤，以保護胎兒免受感染，因此，我們懷疑這些抗體也可以指導免疫系統(tǒng)的成熟。我們還知道，除了致病微生物外，共生細菌也會誘導抗體的產(chǎn)生。此外，我們認為微生物產(chǎn)物或代謝物也可以轉(zhuǎn)移，進入胎兒的世界，而這種暴露接觸甚至早于嬰兒出生時被母體微生物定植。
現(xiàn)在，僅僅五年后，我們就知道情況確實如此：細菌產(chǎn)生的分子和母體衍生的抗體似乎在共同推動子宮內(nèi)的免疫發(fā)育。
當前，還有許多懸而未決的問題仍然存在，我們遠未了解這一現(xiàn)象的長期意義。然而，已有的研究表明，在我們出生之前，我們母親的微生物組似乎真的已經(jīng)在某種程度上影響我們的健康和快樂了。
健康和疾病的發(fā)展起源
在分娩期間，嬰兒會接觸到母體微生物組。通過陰道途徑出生的嬰兒，被母體陰道和糞便微生物所定植，而通過剖腹產(chǎn)出生的嬰兒，則主要被母體的皮膚微生物和來自醫(yī)院的微生物所定植。這種微生物的垂直轉(zhuǎn)移與剖腹產(chǎn)嬰兒免疫、代謝和神經(jīng)發(fā)育障礙的高發(fā)病率緊密相關。
出生后，兒童的微生物組需要幾年的時間才能充分發(fā)育并變得多樣化。這是一個動態(tài)過程，受到如衛(wèi)生、抗生素使用和飲食（包括母乳中的人類低聚糖）等外部因素的影響。
與此同時，此時的免疫系統(tǒng)也正在經(jīng)歷激烈的發(fā)育和成熟，且極易受到微生物的影響。在這一關鍵時期讓幼兒接觸抗生素，會增加多種疾病的易感性，這可能是由于這些藥物對免疫發(fā)育有間接影響。
2013 年和 2014 年，為了回答研究人員對孕期母體微生物組作用的猜測，幾個研究小組啟動了流行病學和動物研究，以檢查子宮內(nèi)抗生素暴露是否會對兒童健康造成類似的風險。
胎兒沒有自己的微生物組，因此任何在子宮內(nèi)發(fā)生的，由微生物介導的免疫教育都與母體的常駐微生物有關，而懷孕期間接觸抗生素會破壞這一關聯(lián)。
因此，毫無疑問，讓懷孕的老鼠接觸抗生素會改變后代免疫系統(tǒng)的功能，從而改變后代疾病的結(jié)局。這一觀點在 2015 年首次得到證實，Youjia Hu 和他耶魯大學的同事的研究表明，產(chǎn)前抗生素暴露會影響后代對I型糖尿病的易感性。
從那時起，許多其它研究證明了通過抗生素或飲食等方式干預懷孕小鼠的微生物組對后代造成的影響。研究人員在各種模型中也觀察到了類似結(jié)果，提示母體微生物組不僅對糖尿病有影響，而且對哮喘、肥胖癥和結(jié)腸炎等疾病的易感性，以及自閉癥行為的發(fā)展也都有影響。
在大多數(shù)情況下，操控母體微生物組會改變出生時母體傳遞給后代的微生物群落，從而改變新生兒宿主的免疫發(fā)育。然而，要確定研究中所呈現(xiàn)的免疫表型與母體微生物組之間具有因果關系，并排除新生兒的定植微生物組的作用，是具有挑戰(zhàn)性的。幸運的是，我們已經(jīng)開始對這些差異進行梳理了，且一些令人激動的結(jié)果提示，母體微生物組可以“遠程”教育其后代的免疫和神經(jīng)系統(tǒng)。
母體微生物群塑造嬰兒抗體庫
幾十年前，我們就已經(jīng)知道胎兒最初的抗體是在懷孕期間由母親傳給他們的。這些抗體在保護嬰兒出生前后免受感染方面發(fā)揮著巨大作用。在出生后，母親會繼續(xù)通過母乳將抗體傳遞嬰兒，這是母乳喂養(yǎng)比配方奶粉更有益于嬰兒免疫系統(tǒng)的眾多原因之一，也是為什么一個人在懷孕或哺乳期間抵抗病原體引發(fā)免疫，可以保護嬰兒免受感染的原因之一。
然而，我們現(xiàn)在才開始認識到母體微生物組在促進抗體庫形成中的作用。而且，我們還對抗體與病原體結(jié)合和防止感染之外的其它作用有了新的認識。
成年后，腸道成為人體最大的免疫細胞庫。由于它始終暴露于大量的微生物和飲食來源的外來抗原，因此，腸道免疫系統(tǒng)必須學會容忍無害的食物成分和共生微生物，同時防御有害病原體。
此外，如果有微生物進入血液，即使是那些生活在腸道內(nèi)共生的微生物，也會迅速對人體產(chǎn)生危害。因此，腸道粘膜表面的 B 細胞分泌的抗體，如免疫球蛋白 A（IgA），會通過腸上皮進入管腔，在管腔中與微生物結(jié)合，阻止微生物通過腸上皮屏障。
新生兒的免疫系統(tǒng)缺乏經(jīng)驗。胎兒被認為沒有自己真正的微生物組。傳統(tǒng)上，研究人員認為通過胎盤轉(zhuǎn)移的母體抗體，對感染嬰兒（其自身免疫系統(tǒng)正在發(fā)育）的微生物是特異的。但是，我們現(xiàn)在知道，母體來源的抗體也可以結(jié)合共生細菌，這有助于防止這些非致病性細菌通過上皮屏障，因為新生兒的腸道會被大量的微生物迅速定植。
母乳來源的抗體可以直接與嬰兒胃腸道的微生物組相互作用，在那里它們可以控制共生物種的數(shù)量，并確保微生物停留在它們應該待的地方——腸腔中，從而防止激活局部適應性免疫反應。這種抗體的轉(zhuǎn)移部分解釋了為什么母乳喂養(yǎng)的新生兒不易發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC），這是一種嚴重且通常致命的結(jié)腸炎癥，多發(fā)于早產(chǎn)嬰兒。
早產(chǎn)兒易感 NEC 的原因尚不清楚，但人們普遍認為，這是由于其不成熟的免疫系統(tǒng)對胃腸道菌群突然定植的過度反應所致，而足月嬰兒則不會出現(xiàn)這種問題。
2019 年，匹茲堡大學醫(yī)學中心兒童醫(yī)院的 Kathyayini Gopalakrishna 和他的同事們證實了細菌特異性 IgA 抗體在預防腸桿菌過度增殖中的重要作用，腸桿菌過量是早產(chǎn)兒 NEC 的典型標志。
這些結(jié)果和其它結(jié)果表明，嬰兒出生前最后幾周的免疫教育對于嬰兒免疫系統(tǒng)耐受友好細菌非常重要。母體來源的抗體似乎阻止了炎癥發(fā)生，以保護腸道在首次接觸微生物環(huán)境時免受不必要的損害。
母乳中的抗體除了在胃腸道中發(fā)揮作用外，還可以主動地穿過嬰兒腸道的上皮屏障進入血液循環(huán)，最終傳播到全身。這些抗共生菌群抗體中至少有一部分能與病原體發(fā)生交叉反應。
哈佛醫(yī)學院的 Wen Zheng 和他的同事認為，可發(fā)生交叉反應的抗共生菌群抗體，發(fā)生的從母乳到嬰兒血液的跨上皮轉(zhuǎn)移，可以解釋其對新生小鼠系統(tǒng)性病原體感染的保護作用。目前尚不清楚抗體在子宮內(nèi)通過胎盤的轉(zhuǎn)移與這種保護作用是否相關，但它們似乎與母乳來源的抗體發(fā)揮協(xié)同作用，以保護新生兒。
微生物代謝物也會影響嬰兒的免疫力
母體微生物組并非只有一種功能：它更多地塑造了后代的免疫系統(tǒng)，而不是誘導產(chǎn)生與新生兒共享的抗體。腸道微生物通過分解我們所吃的食物和其它常駐微生物分泌的分子，產(chǎn)生大量具有廣泛免疫調(diào)節(jié)功能的代謝物。其中有一部分會在懷孕和哺乳期間由母體傳給孩子。
最具特征的是短鏈脂肪酸（SCFA），由腸道微生物發(fā)酵膳食纖維而得。在母親的腸道中產(chǎn)生并轉(zhuǎn)移到嬰兒體內(nèi)的 SCFA 的數(shù)量和類型取決于母親的微生物組，而母親的微生物組又受其飲食的影響。
當孕婦食用富含纖維的飲食時，產(chǎn)生 SCFA 的微生物會茁壯成長，增加的 SCFA 會轉(zhuǎn)移到發(fā)育中的胎兒體內(nèi)。這些化合物可能影響胎兒免疫系統(tǒng)的成熟，特別是調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）的發(fā)育，這有助于抑制失控的炎癥。
Treg 對于保護我們的身體免受自身免疫疾病、過敏和哮喘至關重要。它們還教會我們的免疫系統(tǒng)耐受食物和友好細菌。雖然 Treg 會隨著時間的推移而自我更新，但它們的壽命很長，它們的后代很可能會在宿主的整個生命周期中出現(xiàn)。因此，如果母體微生物組影響了這些細胞的發(fā)育或成熟，可能會對后代的健康產(chǎn)生深遠影響。
2017 年，東京 Juntdoo 大學的 Akihito Nakajima 和他的同事們報告說，與低纖維飲食的母鼠后代相比，食用高纖維食物的母鼠后代的胸腺和脾臟會有更多的 Treg。
攝入更多纖維的懷孕母鼠糞便中的 SCFA——醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽含量增加，血液中的丁酸鹽含量也增加，其子代（11 天）血液中的 SCFA 也明顯增加，尤其是醋酸鹽含量。
作者認為，母體微生物組產(chǎn)生的 SCFA 會遠程影響發(fā)育中的胸腺中的 T 細胞，從而導致 Treg 的增加。然而，喂食高纖維食物和低纖維食物的母鼠的微生物組本身就存在差異，這意味著它們的后代可能會被不同的微生物所定植，這些微生物也可能有助于循環(huán) SCFA。因此，還需要做更多的工作，來確認是母體在妊娠期間轉(zhuǎn)移的 SCFA，而不是后代微生物組成的改變，導致了小鼠幼仔體內(nèi)不同數(shù)量的 Treg。
除了出生時胸腺中產(chǎn)生的那些 Treg 外，另一部分 Treg 可以從外周的幼稚 T 細胞發(fā)育而來，這些對于免疫發(fā)育同樣重要。
Monash 大學的 Alison Thorburn 和他的同事已經(jīng)證明，當 SCFA 醋酸酯通過胎盤從母體轉(zhuǎn)移到子代時，有利于免疫細胞的發(fā)育。通過增加編碼 FoxP3（Treg 的主要調(diào)節(jié)因子）的基因的轉(zhuǎn)錄可及性，母體來源的醋酸鹽永久性地改變了子代胸腺中的原始 T 細胞。在生命后期抗原暴露后，這一過程使 T 細胞分化傾向于調(diào)節(jié)表型，而不是炎癥表型，從而使小鼠免于發(fā)生哮喘。
重要的是，作者進行了多種共生和交叉培養(yǎng)實驗，以排除乳汁代謝物和后代自身微生物組在驅(qū)動這種保護性表型方面的作用。這并不是說在牛奶中添加 SCFA 沒有保護作用。但在這項研究中，小鼠乳汁中的母體醋酸鹽不足以提供哮喘保護，而通過胎盤的轉(zhuǎn)移的母體醋酸鹽則可以。
Thorburn 及其同事于 2015 年發(fā)表的這項研究可以說是第一次充分證明了母體微生物組對后代疾病易感性的長期影響。
東京農(nóng)工大學的 Ikuo Kimura 和他的同事最近的一項研究表明，胎盤轉(zhuǎn)移的丙酸，另一種由微生物調(diào)節(jié)的 SCFA，可以降低后代對肥胖和代謝綜合征的易感性，以應對高脂肪飲食。這些表型由母體 SCFA 與發(fā)育中胎兒受體之間的相互作用驅(qū)動，提示我們母體微生物組與后代患 2 型糖尿病的風險有關。
我們預測這兩篇開創(chuàng)性的文章將是眾多文章中的先驅(qū)，尤其是當我們想到 Tregs 可以控制和抑制炎癥性疾病，以及 SCFAs 所介導的廣泛免疫調(diào)節(jié)作用時。
此外，SCFA 并不是后代在子宮內(nèi)接受的唯一一種微生物代謝物。當我們在伯爾尼大學工作時，我們的研究小組證明了許多代謝物會在懷孕和哺乳期間被轉(zhuǎn)移。
我們將一種友好的大腸桿菌定植于無菌小鼠，此菌經(jīng)過了基因改造，在不補充必需氨基酸的情況下無法增殖。這個模型使我們能夠?qū)⑽⑸锒ㄖ诚拗圃趹言衅陂g的某一時間段內(nèi)，讓母親有時間恢復到無菌狀態(tài)，然后生下無菌的幼崽。
結(jié)果表明，母親傳遞給幼崽的代謝產(chǎn)物改變了仔鼠腸道中的免疫細胞分布，并提高了抗菌防御相關基因的轉(zhuǎn)錄。這些過程增強了上皮屏障的完整性，因此，當無菌后代在生命后期發(fā)生微生物定植時，友好的腸道細菌將無法逃離腸道而侵犯宿主。
令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，無論是通過胎盤，還是通過母乳，抗體對于最佳代謝物的轉(zhuǎn)移都是必要的。特別是，給懷孕的小鼠喂食大腸桿菌后，抗體明顯與循環(huán)中的代謝物結(jié)合。這為此后 100 多年的抗體研究提供了新的線索。除了防止感染，這些分子似乎還充當免疫調(diào)節(jié)代謝物的伴侶。也就是說，如果母親缺乏抗體，那么母親的微生物組的作用基本上是不存在的。
我們遠未完全了解微生物代謝物在多大程度上從母親傳遞給了孩子，或在多大程度上影響發(fā)育中的免疫系統(tǒng)。我們的研究小組在胎鼠的器官和母鼠的乳汁中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種代謝物，而我們的模型卻只涉及一種微生物。因此，在由多種微生物構(gòu)成的天然微生物組中，轉(zhuǎn)移的代謝物范圍可能更廣泛。
母體微生物組的新觀點
大多數(shù)關于母體微生物組對后代影響的研究都集中在免疫教育上。然而，有一些研究表明，這些微生物可能會產(chǎn)生更深遠的影響。流行病學研究已初步將母親的飲食和抗生素暴露與兒童神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)展聯(lián)系起來。
研究人員最近開始利用動物模型探究這些觀察結(jié)果。這里有兩項獨立的研究，一個是在 2018 年，由巴黎文理研究大學的 Masee Tyon 和他的同事發(fā)表，另一個在 2020 年，由洛杉磯加利福尼亞大學 Helen Vuong 和他的同事發(fā)表，他們的結(jié)果都表明，懷孕小鼠的微生物定植情況可以影響其尚未出生的后代大腦中的基因表達。
Thion 小組的研究將這些變化與關鍵發(fā)育階段的小膠質(zhì)細胞表型的數(shù)量差異聯(lián)系在一起，而 Vuong 小組則記錄了無菌或抗生素治療小鼠后代連接丘腦和大腦皮層的神經(jīng)發(fā)育遲緩。總的來說，這些研究提供了初步證據(jù)，表明母體的微生物組可能調(diào)節(jié)其后代的神經(jīng)發(fā)育，甚至可能保護它們在以后的生活中免受神經(jīng)疾病的影響。
在上個世紀，神經(jīng)、炎癥和代謝紊亂的發(fā)病率急劇上升。有什么更健康的方法可以讓這些曲線變得平坦，在萌芽期，或者更準確地說，在子宮中就掐滅它們呢？
迄今為止的研究凸顯了健康和疾病發(fā)展起源（DOAD）假說的重要性，這表明產(chǎn)前和圍產(chǎn)期的環(huán)境因素暴露可以影響子代未來生活的疾病易感性，而母體微生物是其中一個重要的環(huán)境因素。
這些研究的意義是廣泛的。首先，它們可為在整個妊娠期保持健康的微生物組提供指導依據(jù)，例如，通過食用富含纖維的飲食或避免不必要的抗生素使用。
此外，它們還可以激發(fā)某些微生物干預手段，例如干預對某些疾病具有遺傳易感性的準父母的微生物組。這種預防性治療可以確保妊娠期得到最健康的免疫發(fā)育，并在疾病發(fā)生之前就減少疾病的發(fā)生。
我們收集到的關于母體微生物組如何影響新生兒發(fā)育和疾病易感性的信息越多，我們就越有可能徹底預防這些疾病。
原文鏈接：
https://www.the-scientist.com/features/the-role-of-mom-s-microbes-during-pregnancy-69009
作者｜Carolyn A. Thomson，Kathy D. McCoy
編譯 | 萌萌依
審校｜617
編輯｜咲
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