當(dāng)?shù)貢r(shí)間2016年12月4日~7日，2016年第17屆世界肺癌大會（WCLC）在奧地利首都維也納正式召開。會議公布了多項(xiàng)第三代表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為代表的靶向治療領(lǐng)域的最新研究數(shù)據(jù)，為肺癌精準(zhǔn)治療提供了新的依據(jù)與發(fā)展方向。
本報(bào)同時(shí)特邀廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授和中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授針對本次會議的幾項(xiàng)重點(diǎn)研究，分三期從不同角度、不同方面加以點(diǎn)評，以期將國際領(lǐng)域最新的學(xué)術(shù)進(jìn)展傳遞給我國學(xué)者，并闡述研究結(jié)果對臨床實(shí)踐產(chǎn)生的意義，使得我國肺癌診療水平緊跟國際進(jìn)展，為患者帶來最大程度獲益。
今天為第三期，由張力教授為大家解讀NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的藥物治療及相關(guān)研究進(jìn)展情況。
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奧希替尼（osimertinib，AZD9291）是一類選擇性針對EGFR敏感突變及T790M突變的不可逆、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的第三代EGFR-TKI藥物，獲批用于治療局晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者。同時(shí)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中對于具有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，推薦給予奧希替尼治療（圖1）。本次WCLC大會公布的有關(guān)奧希替尼用于腦轉(zhuǎn)移患者研究進(jìn)一步驗(yàn)證了其療效與安全性。
圖1 NCCN指南中對于具有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者推薦給予奧希替尼治療
針對NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的特殊人群加以分析，明確奧希替尼發(fā)揮的作用
臨床前研究和早期臨床研究顯示，奧希替尼能夠穿透血腦屏障并發(fā)揮治療活性。因此研究者對兩項(xiàng)Ⅱ期AURA 擴(kuò)展研究和AURA2研究中具有CNS轉(zhuǎn)移的亞組患者進(jìn)行了匯總分析，從而確定奧希替尼治療T790M 突變陽性進(jìn)展期NSCLC患者CNS癥狀的緩解情況。截至2015年5月1日的匯總分析顯示，具有CNS轉(zhuǎn)移亞組患者的ORR與總?cè)巳篛RR較為一致。
本次研究更新了截至2015 年11 月1 日的數(shù)據(jù)。在兩項(xiàng)研究的192 例患者中，共50例患者在治療基線時(shí)具有至少1 處的可測量CNS轉(zhuǎn)移病灶，確認(rèn)的ORR為54%（n=27），其中12%（n=6）的患者獲得CNS完全緩解（圖2）。
圖2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）療效評估
中位CNS 持續(xù)緩解時(shí)間還未達(dá)到，數(shù)據(jù)成熟度為22%。在治療9個(gè)月時(shí)仍保持腫瘤緩解的患者達(dá)75%。CNS 病灶的DCR 為92%（n=46）。首次達(dá)到疾病緩解的中位時(shí)間是治療后5.7周；中位CNS靶病灶緩解比例為53%。
中位隨訪CNS 轉(zhuǎn)移的PFS達(dá)11個(gè)月，但中位CNS PFS尚未達(dá)到。在隨訪時(shí)間達(dá)12個(gè)月時(shí)，56%的患者仍在研究中，存活并且CNS未發(fā)生疾病進(jìn)展（圖3、圖4）。
從研究數(shù)據(jù)可以看出，奧希替尼能夠有效治療具有可測量CNS轉(zhuǎn)移病灶的T790M突變陽性NSCLC患者，治療后CNS 病灶的ORR 為54%，DCR為92%。
除了以上對于治療療效和安全性等方面的研究外，本次會議還報(bào)告了一項(xiàng)研究，其中收集了進(jìn)展期NSCLC患者接受奧希替尼治療后的自身癥狀評估結(jié)果，從而確定患者自身評估癥狀情況在接受奧希替尼（80 mg，1 次/日）治療以及獲得腫瘤客觀緩解后能否得以改善。
收集兩項(xiàng)Ⅱ期AURA擴(kuò)展研究和AURA2研究中患者完成的歐洲癌癥研究治療學(xué)會（EORTC）生活質(zhì)量調(diào)查問卷- 肺癌13（QLQ-LC13）。
AURA擴(kuò)展研究中每6周進(jìn)行一次調(diào)查直至治療不再繼續(xù)；AURA2研究中則先每周收集1次共6周，然后每3周進(jìn)行一次調(diào)查直至患者死亡。
總體看來，奧希替尼治療6個(gè)月中觀察到患者癥狀顯著減少，且早在治療前6周時(shí)就已經(jīng)顯示出癥狀的改善。
在達(dá)到腫瘤客觀緩解（OTRS）水平的患者中癥狀改善更為顯著。而隨著時(shí)間推移，癥狀改善在AURA2研究較AURA 擴(kuò)展研究更大，這個(gè)差距或可由AURA2研究是在患者治療進(jìn)展后進(jìn)行癥狀收集來進(jìn)行解釋。
腦轉(zhuǎn)移是NSCLC 患者較為常見的轉(zhuǎn)移部位，有40%~50%的NSCLC患者會在疾病發(fā)展過程中發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移，這部分患者的預(yù)后往往較差。
循證研究的數(shù)據(jù)表明，在治療初治的腦轉(zhuǎn)移患者中，一代EGFR-TKI藥物的療效基本相當(dāng)。而二代EGFR-TKI藥物阿法替尼的效果亦較為有限，不但未超越一代TKI 藥物，其在初治腦轉(zhuǎn)移患者中的療效甚至有劣于一代TKI的趨勢。
而在既往接受TKI藥物治療的NSCLC患者中，由于生存時(shí)間得以延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高，預(yù)后較差，同時(shí)面對沒有較好藥物加以治療的窘境。
此時(shí)，新一代的EGFR-TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域帶來了一定突破。
臨床前研究提示，奧希替尼能夠通過血腦屏障，發(fā)揮抗腫瘤作用；兩項(xiàng)II 期AURA 擴(kuò)展研究和AURA2研究已經(jīng)顯示，奧希替尼表現(xiàn)出良好的腦轉(zhuǎn)移臨床療效。
本次WCLC大會公布了這兩項(xiàng)研究的更新數(shù)據(jù)，證實(shí)了既往研究的結(jié)果，提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
同時(shí)， 對于EGFR-TKI治療后腦轉(zhuǎn)移的治療，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中推薦，無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)延續(xù)TKI治療或給予奧希替尼；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)先進(jìn)行局部治療，延續(xù)TKI治療或給予奧希替尼。
由循證證據(jù)與指南推薦提示，第三代TKI 奧希替尼可能是NSCLC 患者未來治療的新選擇，為EGFR-TKI 耐藥后腦轉(zhuǎn)移的患者帶來了新的希望。
除了對于肺癌患者治療療效的關(guān)注，生活質(zhì)量也是晚期肺癌患者治療中不可忽視的一部分。
在上述兩項(xiàng)的研究中同期對患者的臨床癥狀改善情況也做了相應(yīng)統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，接受奧希替尼治療有效的患者，其癥狀的自我感受也得到了明顯改善，達(dá)到了對于晚期患者延長生存、改善生活質(zhì)量的終極目標(biāo)，從而最大化患者獲益。
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