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腫瘤細(xì)胞可以回復(fù)為預(yù)分化的干細(xì)胞樣表型,可以不受抑制地進(jìn)行細(xì)胞分裂和其他代謝適應(yīng),從而能夠在不利條件下存活。

盡管這些變化涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,但兩個關(guān)鍵組分——Hippo 和WNT,使無限復(fù)制得以實(shí)現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞的這種特性涉及多條通路。下面,我們將重點(diǎn)介紹兩個關(guān)鍵通路:Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一條在進(jìn)化上非常保守的通路，可通過調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及干細(xì)胞自我更新來控制器官大小。此外，Hippo 通路的失調(diào)會導(dǎo)致腫瘤發(fā)展。重要靶標(biāo)包括:

· YAP 和 TAZ 是 Hippo 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵介導(dǎo)分子。YAP 是轉(zhuǎn)錄共激活因子,可在多個位點(diǎn)被磷酸化，并從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)。

· YAP 低磷酸化為激活狀態(tài)，則可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并與多種轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)，包括YAP/TAZ- TEAD 復(fù)合體，它能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)基因表達(dá)。

Wnt/β-catenin 通路是另一種進(jìn)化上保守的機(jī)制，它促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞無限復(fù)制的能力。該通路調(diào)節(jié)干細(xì)胞的多能性,并且在發(fā)育過程中決定細(xì)胞的命運(yùn)。還有證據(jù)顯示 Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進(jìn)腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(例如 TAZ)在胞核中聚集。關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子包括:

· β-catenin 是 Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游重要效應(yīng)分子。它與脊椎動物的兩個重要生物過程有關(guān):早期胚胎發(fā)育和腫瘤形成。它可以移位到胞核。

· LEF1 和 TCF 與 Wnt 反應(yīng)元件結(jié)合以提供 β-catenin 的錨定位點(diǎn)，當(dāng)激活 Wnt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時，β-catenin 轉(zhuǎn)位至胞核以促進(jìn)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄。

參考文獻(xiàn):

1. Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). “The Hallmarks of Cancer”. Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9