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腫瘤微環(huán)境，是屬于腫瘤細胞和免疫細胞的戰(zhàn)場。
在這里，各類免疫細胞聯(lián)手與癌細胞斗智斗勇，識別并殺傷表達異?？乖陌┘毎?。而為了生存，狡詐的癌細胞也總能變著花樣搞些陽謀陰謀，給腫瘤免疫治療制造麻煩，比如開啟“隱身”模式，降低其特異性抗原的表達，以及利用免疫檢查點分子抑制免疫細胞活性；再或者，干脆去搶掠“糧草”——葡萄糖或氨基酸，導致細胞毒性T細胞的抗腫瘤效應功能異常等。
今天這一集，咱們講的便是營養(yǎng)爭奪戰(zhàn)。不過，此次戰(zhàn)斗并非圍繞抗腫瘤戰(zhàn)役中的主角T細胞展開，而是負責喚醒T細胞的樹突狀細胞（DCs）。
美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的遲洪波團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞與I型經(jīng)典樹突狀細胞（cDC1s）會共同爭奪腫瘤微環(huán)境中的谷氨酰胺。由于處于失利的一方，cDC1s細胞缺乏谷氨酰胺，這導致其抗原提呈能力減弱，無法有效激活抗腫瘤T細胞。提高腫瘤中谷氨酰胺水平，可以增強由cDC1s細胞介導的抗腫瘤免疫反應，增強免疫治療療效[1]。
論文于近日發(fā)表在《自然》期刊上。
按照遲洪波教授的話來說，“這是腫瘤細胞和免疫細胞之間的一場營養(yǎng)拉鋸戰(zhàn)”[2]！
論文首頁截圖
樹突狀細胞（DCs）是抗腫瘤免疫戰(zhàn)斗中不可缺少的一員。DCs不僅能夠攝取、加工處理和呈遞腫瘤相關(guān)抗原，從而激活T細胞產(chǎn)生針對腫瘤的免疫應答，還能夠分泌細胞因子來調(diào)節(jié)更多種類免疫細胞的活性，進一步促進免疫系統(tǒng)對腫瘤的防御和清除。
DCs分為cDC1和cDC2兩個亞群，分別負責CD8 細胞毒性T細胞、CD4 T細胞的激活。其中，能夠啟動細胞毒性T細胞的cDC1亞群，已被證明在癌癥免疫檢查點阻斷治療（ICB）和過繼性T細胞療法（ACT）的成功中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)分配失衡、細胞內(nèi)代謝過程發(fā)生轉(zhuǎn)變會給DC的功能及其介導的抗腫瘤免疫效應帶來哪些影響，尚不明確。
在這項研究中，遲洪波團隊先是利用結(jié)直腸癌小鼠模型（MC38）和黑色素瘤小鼠模型（B16-OVA）的樣本進行代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，相比于血液，腫瘤微環(huán)境中的谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)減少。
通過每日直接注射來補充小鼠腫瘤內(nèi)的谷氨酰胺水平后觀察到，小鼠的腫瘤生長得到抑制、抗腫瘤免疫增強。此外，谷氨酰胺補充還可以提高免疫檢查點阻斷治療或過繼性T細胞療法的療效，并誘導強烈的免疫記憶。
給腫瘤補充谷氨酰胺后，抗腫瘤免疫增強
隨后，對腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞進行分析，研究者們發(fā)現(xiàn)，補充谷氨酰胺提高了腫瘤內(nèi)成熟cDC1s的抗原加工處理和遞呈能力，但不影響未成熟的DC細胞從外周組織向淋巴組織的遷移能力；與此同時，腫瘤內(nèi)具有殺傷作用的CD8 T細胞數(shù)量增加，T細胞抗腫瘤活性增強。cDC2s等其它免疫細胞則不怎么受谷氨酰胺水平變動的影響。
而且，對于缺乏cDC1s的結(jié)直腸癌或黑色素瘤小鼠來說，補充谷氨酰胺無法再顯著抑制腫瘤生長。
也就是說，腫瘤微環(huán)境中谷氨酰胺水平升高的受益者正是cDC1s細胞，補充谷氨酰胺通過促進cDC1s介導的抗腫瘤免疫來抑制腫瘤發(fā)展。
補充谷氨酰胺的抗腫瘤效果依賴于cDC1s的存在
進一步研究結(jié)果顯示，相較于其它細胞，腫瘤細胞和cDC1s細胞都高表達谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白SLC38A2，這種蛋白能夠幫助細胞攝取和代謝谷氨酰胺。于是，腫瘤細胞與cDC1s細胞之間展開了激烈的谷氨酰胺爭奪戰(zhàn)。
然而，這場戰(zhàn)斗中似乎是腫瘤細胞更勝一籌，其表達的SLC38A2水平更高。由于腫瘤細胞的“搶食”，腫瘤微環(huán)境中的cDC1s細胞無法獲取足夠的谷氨酰胺，導致成熟和功能受損。
利用遺傳學技術(shù)使腫瘤細胞中編碼SLC38A2蛋白的基因缺失，可以幫助cDC1s細胞挽回局勢，顯著抑制小鼠的腫瘤生長，增加腫瘤內(nèi)的CD8 T細胞數(shù)量和效應功能。
相反，如果是cDC1s細胞的SLC38A2蛋白表達缺失、無法正常攝取谷氨酰胺，雖然cDC1s攝取抗原的能力不受影響，但卻無法再有效行使其抗原提呈的職責。此時，cDC1s細胞上負責激活T細胞的分子（如MHCI、IL-12p40）水平降低，導致小鼠腫瘤微環(huán)境中CD8 T細胞的數(shù)量減少，IFN-γ和顆粒酶B等效應分子水平降低。
cDC1s需要SLC38A2蛋白來正常吃飯
不僅如此，研究者們還在cDC1s細胞中找到了與谷氨酰胺代謝緊密相關(guān)的另一個分子，即FLCN蛋白。沒了FLCN蛋白，即使向cDC1細胞提供大量的谷氨酰胺，也無法提升其抗原提呈和激活T細胞的能力。另外，也揭示了cDC1s細胞中由FLCN介導的相關(guān)信號通路。
谷氨酰胺調(diào)控cDC1s細胞的分子機制
值得注意的是，2019年時，一篇發(fā)表在《科學》期刊上的重磅研究便以谷氨酰胺作為腫瘤代謝檢查點，開創(chuàng)性地研發(fā)了一種小分子靶向抑制劑。這種藥物通過阻斷谷氨酰胺代謝來解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，甚至能夠重編程T細胞的代謝方式、直接激活T細胞[3]。
但是，后續(xù)又有研究提出，盡管谷氨酰胺酶抑制可以抑制腫瘤生長，但也會損害CD8 T細胞的活化和抗腫瘤能力[4]。這些結(jié)果表明，在腫瘤微環(huán)境中，谷氨酰胺代謝對于免疫應答的調(diào)控是復雜的，存在一定的平衡關(guān)系。
在這項研究中，遲洪波團隊揭示，通過提高腫瘤微環(huán)境中的谷氨酰胺水平，可以增強樹突狀細胞的抗原呈遞和激活T細胞的能力。
借用遲洪波教授的形容[2]，“我們可以將樹突狀細胞視為駕駛員，將T細胞視為汽車。如果沒有司機，汽車就不會啟動。而谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)，可以視為駕駛員的執(zhí)照?！边@很形象，在缺乏谷氨酰胺的情況下，cDC1s細胞是能看見腫瘤細胞，可就是開不了車、還不了手??！
參考文獻：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06299-8
[2]https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2023-medicine-science-news/immune-and-tumor-cell-tug-of-war-controls-anti-cancer-activity.html
[3]Leone, R. D. et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science 366, 1013–1021 (2019).
[4]Best, S. A. et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer. Cell Metab. 34, 874–887 (2022).
本文作者丨張艾迪
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