作者：葉子
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2015年全球大約有5580萬癌癥病例，死亡人數(shù)880萬。現(xiàn)在每3例癌癥患者中有2例生存至少5 年。隨著治療手段的改善，越來越多的患者雖然存活時間沒有明顯延長，但生活質(zhì)量得到了保證。從全球水平看，癌癥是最具挑戰(zhàn)性的健康問題，非洲、亞洲和中美洲、南美洲，10例癌癥患者中7例死于癌癥，WHO預估到2030年全球癌癥死亡率將增至80%。
科學界正在不斷努力扭轉(zhuǎn)這一局面，大量的研究推進了抗癌進展。從2016年8月1日至2017年7月31日，F(xiàn)DA批準了九種用于治療某些類型癌癥的新療法。同時，F(xiàn)DA還批準了八種以前批準的抗癌療法的新用途。
基礎-臨床研究循環(huán)
基礎-臨床研究是一個迭代循環(huán)，在已有知識的基礎上做進一步探究。近年來，隨著發(fā)現(xiàn)步伐的加快和新學科的整合，這個循環(huán)越來越有效率。
臨床試驗是生物醫(yī)學研究周期的核心部分，來確保研究成果盡可能快速、安全地到達最需要的患者。大多數(shù)潛在的新型診斷，預防或治療產(chǎn)品在通過FDA批準并作為患者護理的一部分之前，其安全性和有效性必須通過臨床試驗嚴格測試。
所有的臨床試驗都是由機構(gòu)審查委員會審查并批準，然后才能開始，并在整個期間進行監(jiān)測。有幾種類型的癌癥臨床試驗，包括治療試驗，預防試驗，篩查試驗和支持性或姑息治療試驗，每個試驗都旨在解決不同的研究問題。
套用在腫瘤研究上，傳統(tǒng)的治療臨床試驗需要經(jīng)過三個階段。這種方法雖然在病人護理方面取得了許多進展。然而，多階段的臨床檢測過程需要大量患者，也要花費很多年的時間才能完成，因此成本極高，是科學知識迅速轉(zhuǎn)化為臨床進展的最大障礙之一。
在過去的30年中，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了一些改進，改變了臨床試驗和審查方式，以減少從臨床試驗中獲得明確結(jié)果所需的時間，包括開發(fā)四種循證工具的加速評估癌癥等威脅生命的疾病的治療方法。
分子靶向治療
隨著對于癌癥基因，分子和細胞變化的理解，目前開發(fā)除了越來越多的治療劑，能更精確地靶向涉及癌癥發(fā)生和發(fā)展的特定分子。分子靶向療法往往比傳統(tǒng)癌癥治療中的化療和放療更有效，毒性更低。
而分子靶向治療的進展很大程度上要歸功于癌癥基因組學的發(fā)展。基因組是一個生物DNA編碼的所有遺傳信息的總和。腫瘤細胞中DNA序列上出現(xiàn)的突變是導致腫瘤細胞失控的重要原因。
針對涉及癌癥過程的不同方面的分子的治療劑比細胞毒性化學治療劑更精確地靶向腫瘤內(nèi)的細胞，由此限制對健康組織的損傷。現(xiàn)在對上萬種癌癥的遺傳機制的了解已經(jīng)深入到細微的分子水平。這些分子靶向治療劑的更高的精確性傾向于使其比細胞毒性化學治療劑更有效且毒性更低。因此，他們不僅拯救了無數(shù)癌癥患者的生命，而且使這些人的生活質(zhì)量也高于以前的癌癥病人。
在2016年8月1日至2017年7月31日的12個月中，F(xiàn)DA批準了七種新的分子靶向抗癌藥，還批準了四種先前批準的分子靶向抗癌療法的新適應癥。
比如說依魯替尼（Ibrutinib）靶向一種叫做BTK的蛋白質(zhì)，它是促進免疫細胞B細胞存活和擴展的信號通路組分之一。2017年1月，F(xiàn)DA批準依魯替尼用于治療某些非霍奇金淋巴瘤患者，這種淋巴瘤在某些B細胞群中出現(xiàn)。該批準是基于II期臨床試驗的結(jié)果，顯示依魯替尼能讓約50％疾病進展的患者腫瘤顯著縮小。
下面介紹這一年中，F(xiàn)DA批準的一些分子靶向抗癌療法。
米哚妥林與急性髓系白血病
急性髓系白血?。ˋML）是最常見的白血病類型，也是總體五年相對生存率最低的白血病類型，為27％。在過去的幾十年里，它的治療方法都沒怎么變。一般分為兩步，第一階段是誘導期，包括細胞毒性化療的強化過程，旨在使白血病進入緩解期；第二階段被稱為鞏固階段，它包括進一步的細胞毒性化療或干細胞移植，其目的是保持白血病在緩解期。
但近年來的研究發(fā)現(xiàn)了促進白血病生長基因突變，AML中最常發(fā)生突變的基因之一是FLT3，這種形式的AML患者的預后特別差。這些研究的成果最終得到了30年來首個獲得FDA批準的AML治療藥物，米哚妥林（midostaurin）。米哚妥林也是第一個被批準用于治療AML的分子靶向治療藥物，它靶向幾種被稱為酪氨酸激酶受體的相關分子，包括FLT3和KIT。
在III期臨床試驗中顯示，米哚妥林被批準用于AML治療的誘導和鞏固治療階段。與接受安慰劑治療的患者相比，米哚妥林治療的FLT3突變AML患者總體生存率提升了20％以上。
2017年4月，F(xiàn)DA還批準米哚妥林治療成人患有的一種侵襲性罕見疾病，稱為系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。在這種疾病的患者中，肥大細胞會在肝臟，脾臟，骨髓和小腸等內(nèi)臟器官中蓄積。研究表明，大多數(shù)系統(tǒng)性肥大細胞增多癥是由編碼KIT酪氨酸激酶受體的基因突變引起的，而KIT酪氨酸激酶受體正是米哚妥林的靶點之一。
Olaratumab與軟組織肉瘤
軟組織肉瘤是一種罕見的腫瘤，雖然包括了來源于脂肪、筋膜、肌肉、纖維、淋巴及血管的70多種腫瘤，但其只占所有腫瘤發(fā)病率的1%。去年的鬧得沸沸揚揚的魏則西事件，他所患的滑膜肉瘤是軟組織肉瘤中的一種。轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者預后差，許多患者使用細胞毒性化療藥物多柔比星（單獨使用或聯(lián)合其他細胞毒性化療藥物）治療，但即使如此，總體生存率也僅為12至16個月。
2016年10月，F(xiàn)DA加速審批了分子靶向治療藥Olaratumab（Lartruvo）治療軟組織肉瘤患者的申請。這些患者無法用放療或手術治愈，通常會使用細胞毒性化療藥物如多柔比星治療。
軟組織肉瘤的治療進展
這次進入快速通道的Olaratumab是靶向蛋白質(zhì)血小板衍生生長因子受體-α（PDGFRA）的單克隆抗體。將其作為軟組織肉瘤潛在治療方法的基本原理來自許多研究，包括一項研究表明靶向PDGFRA在某些肉瘤的動物模型中具有抗腫瘤活性。
在II期臨床試驗中，納入的患者包括25種以上轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤。結(jié)果顯示，多柔比星聯(lián)合Olaratumab的治療將使中位總生存期延長近一倍（約140％）。有鑒于此，F(xiàn)DA決定加速Olaratumab的審批，現(xiàn)在進行的III期臨床試驗正在進一步評估分子靶向治療的益處。
在其他諸如卵巢癌、乳腺癌、肺癌等癌癥中，靶向分子治療也起著巨大的作用。
免疫療法治療
癌癥免疫治療是通過釋放病人免疫系統(tǒng)的力量來對抗癌癥的方式，就像人們對抗流感病毒和細菌感染那樣，但并非所有的免疫治療都用同一種方式進行。
近年來，免疫療法已經(jīng)成為臨床上最令人興奮的癌癥治療新方法之一。一些經(jīng)過免疫治療的轉(zhuǎn)移性癌癥患者已經(jīng)有了顯著和持久的反應，提高了治愈可能性。而且，一些免疫治療藥物已被證明可以對抗越來越多種類的癌癥。
陣容不斷擴大的免疫檢查點抑制劑
盡管已取得重大進展，但只有少數(shù)患者在接受FDA批準的免疫治療時會出現(xiàn)顯著且持久的療效。另外，還沒有一種FDA批準的免疫療法是對于所有類型的癌癥都具有高度活性。如何確定和增加免疫療法的適用人群，這是一個目前大家都在關注的課題。
在臨床試驗中有多種方法可以對免疫治療劑的效果進行評估，例如它們?nèi)绾翁岣呖拱┟庖呒毎臍ΑＡ硗膺€有些試驗將FDA批準的免疫治療與其他類型的抗癌治療（放療，細胞毒性化療和分子靶向治療）相結(jié)合。
隨著這類研究的進行加深了我們對免疫系統(tǒng)的科學理解，以及它如何與癌細胞相互作用。以此為基礎可以開發(fā)出許多新的免疫治療藥物，下面就介紹下已經(jīng)被FDA批準的那些免疫治療藥物。
免疫檢查點抑制劑
研究表明，免疫細胞中的T細胞天然能夠破壞癌細胞，而一些腫瘤避免被T細胞破壞，就要具有高水平的蛋白質(zhì)，附著在T細胞上并觸“剎車”，阻止它們攻擊癌細胞。這些在T細胞表面的剎車就被稱為免疫檢查點蛋白。研究人員據(jù)此開發(fā)出了釋放T細胞剎車的免疫治療藥物，稱為免疫檢查點抑制劑。
免疫檢查點抑制劑的發(fā)展歷程
FDA批準的第一個檢查點抑制劑是伊匹單抗（Ipilimumab），它針對免疫檢查點蛋白CTLA4，保護其免受其他蛋白的影響。2011年3月，F(xiàn)DA批準伊匹單抗用于治療某些轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。2015年10月，F(xiàn)DA擴大了伊匹單抗的使用范圍，將其作為輔助療法用于III期黑色素瘤患者，以降低手術后疾病復發(fā)的風險。
伊匹單抗成功后，研究人員開始將注意力集中于第二個檢查點蛋白PD-1以及其附著蛋白PD-L1上。FDA在2014年9月首次批準針對PD-1或PD-L1的檢查點抑制劑派姆單抗（Pembrolizumab）用于某些轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的治療。
從2016年8月1日至2017年7月31日，F(xiàn)DA批準了兩項新的針對PD-1/PD-L1檢查點抑制劑，還大大擴展了3個以前批準的PD-1 / PD-L1檢查點抑制劑的適用范圍。比如2017年5月加速批準派姆單抗用于治療攜帶微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷（dMMR）的成人和兒童實體瘤患者。
這些生物標志物存在于許多種癌癥之中，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌。截至2017年7月31日，這也是唯一一個獲得FDA批準基于常見生物標志物的抗癌治療藥物，而之前的抗癌藥物都是基于癌癥發(fā)生的位置。
2017年3月，F(xiàn)DA新批準了針對PD-L1的新型檢查點抑制劑Avelumab（Bavencio）用于治療一種罕見皮膚癌，默克細胞癌。在II臨床試驗中，約30%納入患者的腫瘤縮小了。Avelumab也成為FDA批準的第一個默克細胞癌的治療藥物。
2017年5月，F(xiàn)DA批準的第二個PD-L1檢查點抑制劑是Durvalumab（Imfinzi），用于治療膀胱癌中最常見的尿路上皮癌。II期臨床試驗中，16％患者的腫瘤縮小，并且Durvalumab對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌也有療效。
這里介紹的都是已經(jīng)成功的臨床試驗，現(xiàn)在還有很多PD-1 / PD-L1試驗的結(jié)果尚不明確。不過初始數(shù)據(jù)表明，帕母單抗可能對一些胃癌或間皮瘤患者有效；納武單抗可讓一些肝癌患者受益。
CAR-T治療
CAR-T療法雖然也是一種免疫治療，但路子與免疫檢查點抑制劑截然不同。CAR-T治療先通過逆流離心的方法來富集人血液中的淋巴細胞。再將淋巴細胞在體外培養(yǎng)環(huán)境中接受特定抗原刺激，并通過病毒載體導入編碼CAR或TCR的基因片段。
然后把這些淋巴細胞放在生物反應器中進行分裂增殖，當其數(shù)量達到一定值時清洗掉沒有表達CAR或TCR的T細胞。而篩選出的細胞經(jīng)過濃縮及質(zhì)量檢查后才可注回到患者體內(nèi)。對，這完全是個體化的服務，你的T細胞只有自己能用。
今年FDA批準了兩個CAR-T治療方案，8月的Kymriah（Tisagenlecleucel）用于兒童和年輕成年患者急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）。治療方案是將病人的T細胞改造為能識別B細胞淋巴瘤和白血病細胞表面抗原CD19的一類被激活的CAR-T細胞。這類CAR-T細胞通過自分泌的細胞因子能促進自身的增殖分化同時對腫瘤細胞具有溶解功能。
它的安全性和有效性在一項針對復發(fā)性或難治性B細胞ALL的兒科和年輕成人患者的多中心臨床試驗中得到證實。治療三個月內(nèi)的總體緩解率為83％。
而在10月批準的Yescarta（Kite）的方案適用于成年淋巴癌患者，臨床療效也不錯。試驗中患者的客觀緩解率(ORR)為72%，完全緩解率(CR)為51%，部分緩解率為(CR)21%。在73例應答患者中,中位持續(xù)應答時間為9.2個月，完全緩解患者的應答時間長于部分緩解患者，完全緩解患者中有一直維持緩解的。
不過，這兩種CAR-T療法都有較嚴重的不良反應，主要包括細胞因子風暴(CRS)和神經(jīng)毒性。在獲批文件中詳細介紹了這兩種副作用的處理方法，針對細胞因子風暴是用托珠單抗和甲潑尼龍兩種藥物,針對神經(jīng)毒性是用地塞米松和甲潑尼龍。
中國癌癥治療
從以上這些方面來看，近年來我們在癌癥治療方面取得了重大進展，看上去成果喜人。但問題是，不同癌癥類型和分期的進展并不統(tǒng)一，患者的5年生存率仍然取決于癌癥類型及分期，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時，生存率明顯降低。
癌癥5年生存率（紅色為轉(zhuǎn)移后）
雖然中國的癌癥發(fā)生率顯著低于歐美發(fā)達地區(qū)，但有60%-70%的癌癥患者最終會死于癌癥（歐美是40%左右）。因此到最后，我國每10萬人中死于癌癥的人數(shù)要高于歐美。為什么會出現(xiàn)這種情況，有以下幾點原因。
發(fā)達國家人均壽命更長。老年人患癌癥的風險比年輕人高得多，老齡人口比重大，癌癥發(fā)病率自然就高了許多。
死亡率較高癌癥在我國所占的比重大。主要發(fā)病癌種在經(jīng)濟條件不同的國家差異很大：在欠發(fā)達國家感染引發(fā)的癌癥（肝癌、胃癌、宮頸癌）比例較高；在發(fā)達國家結(jié)腸癌、乳腺癌（女性）、前列腺癌、肺癌占比較高。
癌癥篩查沒跟上。發(fā)現(xiàn)癌癥通常在較晚期，因此難以治愈。
但在癌癥治療上，除了高精尖技術外，中外總體來說差距并不大，中國甚至略有優(yōu)勢。西醫(yī)診斷治療指南都是將癌癥分為I、II、III期等等，每期下面還有a、b、c。每一個期別都會對應一個手術、放化療的治療方案。
而每一個手術的范圍都會寫的很明確，每一種化療方案用藥劑量、時間、間隔都很詳細，每一種放療方案的照射野和劑量也都很明確。這些指南都是公開的，全世界醫(yī)生都能看。但是，手術是熟能生巧的技術活，由于中國病人比國外要多的多的多。所以，很多手術操作上，中國高水平的醫(yī)生可以說是世界級的。
在醫(yī)生層面，中美差距并不大，但從另一方面來看，目前國際市場90%以上的原研藥來自美國，這些藥品往往要上市幾年后才會在中國上市。就好像上面介紹的藥物和治療方案，中國現(xiàn)在都沒有。
這些藥物都可以說是最新的生物醫(yī)學成果，代表了最新的癌癥治療理念。美國治療肺癌大約有13種藥，而中國目前臨床治療肺癌的主要藥物是美國2004年批準上市的，2012年美國已經(jīng)批準上市的治療肺癌的一線藥物至今沒有在中國上市。醫(yī)生就算知道要用什么藥，但他能用得上么？
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