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來自比利時(shí)魯汶大學(xué)VIB癌癥生物學(xué)中心的Georg Halder團(tuán)隊(duì)，給我們帶來了一個(gè)讓人耳目一新的研究。

Halder團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在生物體內(nèi)，能抗癌的遠(yuǎn)不止免疫細(xì)胞，其實(shí)健康的非免疫細(xì)胞也能抗癌。而且，有些促進(jìn)癌癥發(fā)展，一直以來被我們稱作“癌基因”的基因，在腫瘤周圍的正常細(xì)胞里面被激活，居然能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡，發(fā)揮抗癌作用，讓腫瘤消退。

真是讓人大開眼界。

這項(xiàng)研究成果，近期發(fā)表在頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志上[1]。第一作者是Ivan M. Moya，Stephanie A. Castaldo，Laura Van den Mooter和Soheil Soheily四位科學(xué)家。

▲ Georg Halder（圖源：www.vib.be）

今天要出場(chǎng)的促進(jìn)腫瘤發(fā)展的基因，位于著名的Hippo通路上。

這個(gè)Hippo通路對(duì)生命體而言那是非常重要的，它控制著細(xì)胞的增殖、細(xì)胞的干性、器官的大小等，已經(jīng)有大量的研究證明，這個(gè)通路的異常與癌癥的發(fā)展有關(guān)。

在Hippo通路的下游，有兩個(gè)同源的轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ，它倆都是在科學(xué)家那里登過記的，在許多癌癥中高水平表達(dá)[2，3]。它倆的過度活化會(huì)觸發(fā)祖細(xì)胞群的擴(kuò)張，誘導(dǎo)器官過度生長(zhǎng)，并導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[3，4]。因此，自打YAP和TAZ被科學(xué)家盯上開始，它倆就被認(rèn)為是癌癥治療的潛在的靶點(diǎn)[2-4]。

▲ Hippo通路

不過，Halder教授認(rèn)為，學(xué)界對(duì)YAP和TAZ的認(rèn)知還顯然是不太夠的，尤其是它倆在腫瘤周圍的正常細(xì)胞中的功能。

為了研究Hippo通路下游的這倆蛋白在腫瘤附近健康組織中的的作用，Halder團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一種名叫N-Akt的小鼠肝癌腫瘤模型。

N-Akt腫瘤細(xì)胞中存在高水平的YAP和TAZ，這一點(diǎn)和人類的同種腫瘤類似[5]。而且，腫瘤細(xì)胞中的YAP水平，與正常表達(dá)YAP的膽管和內(nèi)皮細(xì)胞中的YAP水平一樣高[6，7]。他們還觀察到N-Akt腫瘤周圍肝細(xì)胞中有YAP積累；相反，在正常肝臟的肝細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到Y(jié)AP。

▲ YAP在不同的條件下的表達(dá)情況

為了了解人體腫瘤的情況，他們還分析了來自患者腫瘤組織的情況。最終發(fā)現(xiàn)YAP和TAZ在約50％的人類肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的腫瘤周圍肝細(xì)胞中積累，但在健康的人類肝臟的肝細(xì)胞中卻沒有積累。此外，YAP還會(huì)在大腸癌和黑色素瘤轉(zhuǎn)移到肝臟的腫瘤周圍區(qū)域積累。

以上現(xiàn)象，均說明，Hippo通路在腫瘤組織和腫瘤周圍的正常組織中，或許存在不為人知的秘密。尤其是腫瘤周圍的健康細(xì)胞居然存在促癌的YAP積累。這真是讓人不敢相信。

▲ YAP在不同的轉(zhuǎn)移腫瘤組織和癌周組織中的表達(dá)情況

為了進(jìn)一步確認(rèn)腫瘤周圍健康組織中確實(shí)存在YAP和TAZ活動(dòng)，Halder團(tuán)隊(duì)使用RNA測(cè)序研究了正常肝臟組織和N-Akt腫瘤組織的基因表達(dá)譜。結(jié)果證實(shí)了之前的發(fā)現(xiàn)，YAP和TAZ在腫瘤周圍肝細(xì)胞中確實(shí)被激活。

腫瘤旁邊的健康細(xì)胞的“促癌”蛋白處于激活狀態(tài)。難道是癌旁組織被癌細(xì)胞黑化了么？

為了確定Hippo通路在腫瘤周圍肝細(xì)胞中的功能，Halder團(tuán)隊(duì)同時(shí)定向刪除了腫瘤周圍健康組織的Yap和Taz，腫瘤細(xì)胞中的保留。

結(jié)果讓他們吃驚不小，腫瘤周圍正常肝細(xì)胞中Yap和Taz的缺失，導(dǎo)致小鼠腫瘤負(fù)荷增加。而且他們通過多種方式確定了這一變化。

這個(gè)數(shù)據(jù)讓研究人員非常意外，在腫瘤中促癌的基因，在正常細(xì)胞中表達(dá)的話，居然可能是抑癌的！

這個(gè)發(fā)現(xiàn)顛覆科學(xué)家對(duì)“癌基因”的認(rèn)知。

▲ YAP被KO掉（下圖）腫瘤明顯更大

有了上面的發(fā)現(xiàn)之后，科學(xué)家很自然地就想到了，如果定向進(jìn)一步激活腫瘤組織周邊健康細(xì)胞的YAP和TAZ，是不是就能抗癌呢？

為了研究這個(gè)問題，他們通過條件性刪除YAP和TAZ上游的抑制基因的手段，間接激活YAP和TAZ。這個(gè)操作的效果還是很明顯的，TAZ升高了，健康肝細(xì)胞的增殖自然而然也變得更活躍了，肝臟以肉眼可見的速度生長(zhǎng)。

▲ YAP和TAZ被激活（中），肝變大了

抗癌效果似乎也不差，大約兩周之后，研究人員就發(fā)現(xiàn)，與YAP和TAZ沒有被刻意激活的對(duì)照組相比，YAP和TAZ被激活的實(shí)驗(yàn)組小鼠的腫瘤負(fù)荷明顯降低。

▲ YAP和TAZ被激活（下）腫瘤的生長(zhǎng)明顯受限

在對(duì)照小鼠中，腫瘤占肝臟體積的40％，而在YAP和TAZ被激活的小鼠中，腫瘤占肝臟體積的<5％。這表示腫瘤負(fù)荷減少了70％以上。

不過，如果同時(shí)清除腫瘤周圍健康組織的YAP和TAZ，這種抗腫瘤的效果就消失了。這表明，健康組織的抗腫瘤效果，確實(shí)是通過上調(diào)YAP和TAZ實(shí)現(xiàn)的。

▲ YAP和TAZ被激活（中）腫瘤的負(fù)擔(dān)更小

不過，美中不足的是，上面的這種方法引起了腫瘤周圍肝臟細(xì)胞的過度增殖，沒有排除是不是這個(gè)原因?qū)е铝烁伟┑纳L(zhǎng)被抑制。于是，研究人員又嘗試了另一種方法，在激活YAP和TAZ的同時(shí)，抑制肝細(xì)胞的過度增殖。實(shí)際上，這相當(dāng)于是重復(fù)驗(yàn)證上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

第二種方法也沒有讓研究人員失望，很好的再現(xiàn)了第一種方法的結(jié)果，而且也排除了健康肝組織的過度增殖的干擾。證實(shí)健康肝組織的抗腫瘤效果，確實(shí)是通過激活YAP和TAZ介導(dǎo)的。

那么，腫瘤周圍YAP和TAZ處于活化狀態(tài)的健康組織，究竟對(duì)腫瘤做了什么，竟然能讓腫瘤消退？

研究人員做的第一件事情是了解腫瘤中發(fā)生了什么，從靠近健康組織的腫瘤細(xì)胞開始。

結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤細(xì)胞正在發(fā)生非凋亡的程序性細(xì)胞死亡。

如此看來，很有可能是健康組織細(xì)胞誘導(dǎo)了這一過程。

▲ 圖源：Pixabay

那又是如何誘導(dǎo)的呢？

這個(gè)還真不知道，不知道是不是腫瘤周圍的健康細(xì)胞釋放了什么物質(zhì)，還是怎么著，就導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞程序性死亡了。不過可以確定的是，健康細(xì)胞的這種作用，不是通過靶向癌細(xì)胞的Hippo通路實(shí)現(xiàn)的。而是通過一種叫做“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”的方式互相影響的。

怎么講呢？

因?yàn)?，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤能否順利生長(zhǎng)，不取決于腫瘤細(xì)胞中Hippo通路的激活程度，而是取決于腫瘤細(xì)胞和周圍健康細(xì)胞中，Hippo通路的相對(duì)激活程度。

簡(jiǎn)單來說，腫瘤這一方的激活狀態(tài)優(yōu)于周圍健康組織的話，腫瘤就生長(zhǎng)。而且，相對(duì)于健康組織，Hippo通路激活的越厲害，腫瘤就生長(zhǎng)的越快。

從腫瘤周圍健康組織的角度來講也是如此，如果健康組織的Hippo通路激活占上風(fēng)，腫瘤細(xì)胞就遭殃，就只能程序性死亡。

這種神奇的“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”機(jī)制，最開始是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的[8，9]，不過近來也在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象[10，11]。因此，這也從一方面佐證了Halder團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)。

“在傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤的基因，換個(gè)場(chǎng)所表達(dá)，竟然就成了抗癌基因?！弊鐾赀@個(gè)研究，論文的第一作者Ivan M. Moya發(fā)表了一番自己的感慨[12]，“這完全改變了我們對(duì)癌癥基因，及其在正常組織中功能的看法?！?/p>

誰說不是呢，本奇點(diǎn)糕也是大跌眼鏡。

最后，我再來總結(jié)一下。這個(gè)研究或許會(huì)開辟一個(gè)治療癌癥的全新方向。不過也給目前開發(fā)靶向Hippo通路藥物的企業(yè)提個(gè)醒，貿(mào)然擾亂腫瘤和健康組織之間的Hippo通路平衡，有可能不抗癌反促癌。

總之，還是期待Halder團(tuán)隊(duì)深入研究，搞清楚背后的分子機(jī)制，這樣利用起來也便宜一些。

參考資料：

[1].Moya I M, Castaldo S A, Van den Mooter L, et al. Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice[J]. Science, 2019, 366(6468): 1029-1034.

[2].Harvey K F, Zhang X, Thomas D M. The Hippo pathway and human cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(4): 246.

[3].Moroishi T, Hansen C G, Guan K L. The emerging roles of YAP and TAZ in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(2): 73-79.

[4].Johnson R, Halder G. The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(1): 63-79.

[5].Marti P, Stein C, Blumer T, et al. YAP promotes proliferation, chemoresistance, and angiogenesis in human cholangiocarcinoma through TEAD transcription factors[J]. Hepatology, 2015, 62(5): 1497-1510.

[6].Zhang N, Bai H, David K K, et al. The Merlin/NF2 tumor suppressor functions through the YAP oncoprotein to regulate tissue homeostasis in mammals[J]. Developmental cell, 2010, 19(1): 27-38.

[7].Wang X, Valls A F, Schermann G, et al. YAP/TAZ orchestrate VEGF signaling during developmental angiogenesis[J]. Developmental cell, 2017, 42(5): 462-478. e7.

[8].de la Cova C, Abril M, Bellosta P, et al. Drosophila myc regulates organ size by inducing cell competition[J]. Cell, 2004, 117(1): 107-116.

[9].Moreno E, Basler K. dMyc transforms cells into super-competitors[J]. Cell, 2004, 117(1): 117-129.

[10].Nagata R, Igaki T. Cell competition: Emerging mechanisms to eliminate neighbors[J]. Development, growth & differentiation, 2018, 60(9): 522-530.

[11].Maruyama T, Fujita Y. Cell competition in mammals—novel homeostatic machinery for embryonic development and cancer prevention[J]. Current opinion in cell biology, 2017, 48: 106-112.

[12].http://www.vib.be/en/news/Pages/Encouraging-normal-liver-cells-to-fight-cancer.aspx

本文作者 | BioTalker