微生物組（microbiome）是指包括細(xì)菌、古菌、原生動(dòng)物、真菌和病毒等及其周圍環(huán)境在內(nèi)的微生物生態(tài)群體。微生物組對(duì)與之相關(guān)的宿主的生理、代謝調(diào)節(jié)和免疫功能以及復(fù)雜的宿主行為均具有重要的影響。宿主-微生物組的相互作用對(duì)于維持體內(nèi)平衡和促進(jìn)健康的重要性，也提出了關(guān)于動(dòng)物及其微生物組如何共同進(jìn)化以及這些關(guān)系如何影響動(dòng)物與環(huán)境相互作用的復(fù)雜問題的思考。
動(dòng)物的微生物組是調(diào)控宿主生物學(xué)的重要因素，并可影響相應(yīng)物種的多種表型。宿主相關(guān)微生物的普遍性及其在宿主生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和進(jìn)化中的中心作用使共生功能體這一概念逐步進(jìn)入科研視野并日益流行。與單一物種組成的集合不同，共生功能體所包括的宿主及多物種集合需要面對(duì)自然選擇，成員有機(jī)體共同進(jìn)化。然而，這一概念也引起了生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的激烈爭(zhēng)論，特別是關(guān)于嚴(yán)格和兼性寄生以及微生物傳播和遺傳的一些理論。但是，無論如何我們都不得不承認(rèn)微生物群落對(duì)其真核生物宿主的生物學(xué)影響深遠(yuǎn)，而且擴(kuò)大了宿主的生理能力。
通常與宿主不同的微生物群落的巨大生化潛力可能會(huì)導(dǎo)致新興表型的產(chǎn)生，宿主由于其微生物伙伴的貢獻(xiàn)而獲得新的生理能力。除了營養(yǎng)和代謝耦合外，微生物群落還被認(rèn)為是復(fù)雜動(dòng)物表型 (包括行為) 的調(diào)節(jié)因子。在某些情況下，這些聯(lián)系有實(shí)驗(yàn)上確定的生化基礎(chǔ)，但在另一些情況下，這些關(guān)系并不是十分明確。人類微生物組就是這樣，盡管可以觀察到令人驚訝的多樣性和復(fù)雜性，但是出于倫理上的考慮限制了對(duì)某些實(shí)驗(yàn)的深入開展。雖然如此，人類以及動(dòng)物模型中研究所揭示的關(guān)聯(lián)還是表明微生物群落與宿主神經(jīng)生物學(xué)和行為存在實(shí)質(zhì)性的功能相關(guān)性。這些相關(guān)性主要包括以下幾方面：1）決定復(fù)雜微生物組的選擇性過程是什么？2）微生物組能向它們的宿主傳遞什么獨(dú)特的生理特征呢？3）受微生物組影響的神經(jīng)生物學(xué)過程是如何影響宿主健康的？
2019年9月27日，夏威夷大學(xué)和加州大學(xué)洛杉磯分校J. B. Lynch和E. Y. Hsiao在Science雜志上發(fā)表題為Microbiomes as sources of emergent host phenotypes綜述，在這篇綜述中，作者回顧了有關(guān)宿主因素對(duì)微生物群落結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)，以及微生物組對(duì)新興宿主表型的相應(yīng)影響。此外，作者還特別關(guān)注了動(dòng)物行為，并將其作為理解微生物組在影響宿主神經(jīng)生物學(xué)潛在作用的基礎(chǔ)。
一、宿主決定因素
動(dòng)物以多種方式塑造其微生物組，主要包括宿主遺傳、免疫以及飲食等。
1.1 宿主遺傳因素
動(dòng)物塑造其微生物組的機(jī)制中有許多是在宿主的遺傳水平上進(jìn)行的。這類機(jī)制可以通過在基因上容易操作的模式生物中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，也可以通過利用個(gè)體之間的自然變異進(jìn)行大規(guī)模比較來揭示。研究人員利用近親繁殖小鼠品系雜交，發(fā)現(xiàn)了與特定腸道微生物豐度與宿主單核苷酸多態(tài)性 (SNPs) 相關(guān)。例如，免疫調(diào)節(jié)Irak3 TLR2 (toll樣受體2) 信號(hào)通路所需的基因變化塑造了乳球菌和科氏桿菌科的豐度，這可能是通過改變宿主對(duì)肽聚糖的免疫反應(yīng)能力實(shí)現(xiàn)的。類似地，在生命早期表達(dá)toll樣受體5 (Tlr5) 基因與小鼠的腸道菌群改變有關(guān)，而這則可能是通過增強(qiáng)對(duì)鞭毛細(xì)菌的免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。這些研究結(jié)果表明，廣泛的先天免疫激活通過腸道菌群對(duì)宿主進(jìn)行調(diào)控。有證據(jù)表明，這些影響至少部分是由微生物傳播或環(huán)境因素造成的，因?yàn)楫?dāng)小鼠沒有單獨(dú)飼養(yǎng)時(shí)，野生型和tlr5缺陷小鼠之間原有的差異消失。
1.2 免疫
在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中，模式識(shí)別和體液反應(yīng)也會(huì)影響微生物的組成。免疫球蛋白A (IgA) 是識(shí)別腸道菌群的主要亞型。宿主分泌大量的與微生物結(jié)合的IgA到腸道腔內(nèi)，這些IgA要么廣泛地與低微生物親和力反應(yīng)，要么相對(duì)特異性地與高親和力反應(yīng)，并與多個(gè)細(xì)菌 (在某些情況下，是病毒) 家族中常見的基序結(jié)合。這使得一些研究人員將這種廣泛的IgA反應(yīng)視為一種先天免疫。這些廣泛交叉反應(yīng)的抗體在體內(nèi)對(duì)細(xì)菌的反應(yīng)性增強(qiáng)，表現(xiàn)出環(huán)境和宿主反應(yīng)之間的協(xié)同作用。這種效應(yīng)的產(chǎn)生可能是由于自然環(huán)境中微生物抗原的表達(dá)增加，或者是由于宿主環(huán)境的特異性因素而導(dǎo)致抗體抗原相互作用的改善，從而可能導(dǎo)致微生態(tài)系成員的生態(tài)位特異性支持。
在人類中，利用同卵和異卵雙胞胎之間的遺傳變異進(jìn)行的雙胞胎研究已經(jīng)確定了宿主基因和腸道微生物群組成之間的聯(lián)系。在對(duì)>1000對(duì)雙胞胎的糞便菌群的研究中，包括Christensenellaceae和Turicibacteraceae在內(nèi)的幾個(gè)細(xì)菌類群與宿主遺傳變異顯著相關(guān)。將這些豐度測(cè)量結(jié)果與單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行比較，研究人員確定了幾個(gè)潛在的具有形成微生物區(qū)系組成的遺傳位點(diǎn)。乳糖酶基因的多態(tài)性與宿主乳糖酶活性的降低和能代謝乳糖的雙歧桿菌的增多有關(guān)。類似這樣的雙胞胎研究還揭示了微生物群構(gòu)成與味覺和嗅覺相關(guān)的基因之間的幾種相關(guān)性，它們共同指向了宿主控制微生物群的另一途徑，即飲食。
1.3 飲食
飲食可通過引入新物種和提供特定的營養(yǎng)物質(zhì)來改變微生物群的組成和活性，通過營養(yǎng)過剩和饑餓來選擇某些微生物的富集或消耗，同時(shí)改變微生物群成員的表達(dá)譜來降解動(dòng)態(tài)的物質(zhì)。在人類中，乳汁低聚糖是一種復(fù)雜的碳水化合物，嬰兒無法消化。然而，這些低聚糖維持特定的成員的新生兒菌群，包括可促進(jìn)粘膜免疫的特定的雙歧桿菌，同時(shí)形成成熟的嬰兒微生物組。
此外，還有一些例子表明飲食對(duì)微生物群的影響比宿主基因型的影響更大。多種小鼠研究表明，改變飲食中營養(yǎng)成分可以影響如免疫信號(hào)等宿主因素的影響。食物成分可以改變宿主和微生物組之間的相互作用，調(diào)節(jié)微生物對(duì)宿主提供的營養(yǎng)物質(zhì)的依賴。例如，改變宿主黏液蛋白的巖藻糖基化可改變腸道菌群的組成和轉(zhuǎn)錄活性。只有當(dāng)腸道菌群依賴黏液多糖作為營養(yǎng)來源時(shí)，這種效應(yīng)才會(huì)顯現(xiàn)，而當(dāng)小鼠被喂食富含多種碳水化合物的食物時(shí)，這種效應(yīng)會(huì)減弱，這表明飲食是腸道微生物組的主要調(diào)節(jié)因子。這些觀察結(jié)果為通過飲食干預(yù)糾正微生物群失衡或缺陷提供了希望，可能是通過營養(yǎng)補(bǔ)充物來選擇或?qū)固囟ㄎ⑸?/span>（益生菌）。
通過對(duì)宿主基因型和微生物組組成的分類學(xué)譜系調(diào)查，有可能了解到進(jìn)化史和微生物定植之間的潛在關(guān)系。Brooks等人描述了“系統(tǒng)發(fā)育共生關(guān)系”（phylosymbiosis）的概念，即宿主分類學(xué)與菌群結(jié)構(gòu)的關(guān)系，表明這一概念適用于不同的動(dòng)物類群。也就是說動(dòng)物物種形成事件通常是由微生物組組成反映出來的，與宿主關(guān)系更近的個(gè)體擁有更多相似的微生物組。這種模式在物種內(nèi)部和物種之間都適用，同一物種的成員比不同物種的成員表現(xiàn)出更多相似的腸道微生物組。
值得注意的是，這些共同進(jìn)化的微生物組對(duì)宿主的健康有影響。例如，特定的細(xì)菌，如植物乳桿菌，在果蠅發(fā)育的不同階段促進(jìn)了多種適應(yīng)性表型。在這種情況下，果蠅幼蟲被植物乳桿菌衍生揮發(fā)物吸引，促進(jìn)植物乳桿菌在其食物上繁殖，增加細(xì)菌豐度，促進(jìn)果蠅幼蟲生長。此外，植物乳桿菌必須反復(fù)攝入，它不能穩(wěn)定地在腸道中定植，這表明外部來源的微生物群可能對(duì)宿主生理學(xué)有重要意義。特定的微生物組組成所帶來的好處往往足以選擇動(dòng)物在進(jìn)化的時(shí)間尺度上用來塑造其微生物組的機(jī)制。
二、受微生物組調(diào)控的新興表型
2.1 調(diào)控發(fā)育
除了專性共生，動(dòng)物和它們的進(jìn)化上的親緣關(guān)系成員的生命周期和活動(dòng)需要依靠特定的微生物維持（圖1）。在與動(dòng)物最近的進(jìn)化成員--領(lǐng)鞭蟲類Salpingoeca rosetta，從單細(xì)胞到多細(xì)胞的過渡是由自然共生細(xì)菌Algoriphagus machipongonensis產(chǎn)生的一系列脂類調(diào)控的。該細(xì)菌伙伴產(chǎn)生至少兩種磺胺類脂質(zhì)，刺激S. rosetta中多細(xì)胞蓮座叢的形成，同時(shí)還產(chǎn)生至少兩種溶血磷脂酰乙醇胺，促進(jìn)多細(xì)胞玫瑰環(huán)的穩(wěn)定性，以及一種抑制玫瑰環(huán)形成的capnine脂質(zhì)。S. rosetta多細(xì)胞性被預(yù)測(cè)會(huì)降低運(yùn)動(dòng)但會(huì)提高進(jìn)食，所以A. machipongonensis不是構(gòu)成性的細(xì)菌，細(xì)菌刺激玫瑰環(huán)形成可能通過為S. rosetta提供不同的生活方式策略而產(chǎn)生環(huán)境特異性的適應(yīng)度結(jié)果（圖1A）。因此，細(xì)菌的結(jié)合為宿主在環(huán)境變化時(shí)期的適應(yīng)性和健康提供了優(yōu)勢(shì)。
2.2 調(diào)控防御
在某些情況下，這些相互發(fā)展的關(guān)系可以提供足夠的互惠促進(jìn)伙伴之間的共同進(jìn)化。例如，夏威夷短尾烏賊Euprymna scolopes與生物性發(fā)光的gamma-proteobacterium fischeri之間的互惠關(guān)系在烏賊中一個(gè)特定進(jìn)化的共生器官的界面上受到了嚴(yán)格的調(diào)控。雖然在實(shí)驗(yàn)室條件下，兩種物種都可以單獨(dú)飼養(yǎng)，并不會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p害，但細(xì)菌通過反照明的生物熒光偽裝為烏賊提供了一種獨(dú)特的躲避捕食者的能力，而烏賊本身并沒有進(jìn)化出這種能力（圖1B）。作為回報(bào)，烏賊為V. fischeri提供了一個(gè)其他細(xì)菌無法進(jìn)入的特殊生態(tài)位和豐富的營養(yǎng)來促進(jìn)細(xì)菌密度的提高。
2.3 調(diào)控進(jìn)食及代謝
類似地，微生物群賦予的功能可以賦予宿主消耗其他難以處理的食物來源的能力，為宿主開辟新的生態(tài)可能性。在以木材為食的高等白蟻中，木碳水化合物的代謝能力是由中腸和后腸的細(xì)菌群協(xié)同活動(dòng)促進(jìn)的。白蟻利用主要由后腸密螺旋體細(xì)菌共生體提供的木聚糖降解的糖苷水解酶，使木材纖維素生物被其他微生物和宿主利用。通過系統(tǒng)發(fā)育分析，發(fā)現(xiàn)這些基因極有可能來源于厚壁菌門細(xì)菌。這些木聚糖酶通過細(xì)菌伙伴間的水平基因轉(zhuǎn)移被重新引入，使得這些白蟻可以以木頭為食物，類似于低等白蟻在真核共生的幫助下以木頭為食物（圖1C，上圖）。
在人類微生物群中也發(fā)現(xiàn)了類似的由微生物群引導(dǎo)的代謝轉(zhuǎn)變的可能性。腸道微生物plebeius與能夠消化藻類碳水化合物被卟啉酶和沒食子酶的基因富集。plebeius被認(rèn)為是從降解海藻的相關(guān)海洋細(xì)菌中獲得這些基因。對(duì)宏基因組數(shù)據(jù)集的分析表明，B. plebeius及其糖苷水解酶在來自日本的個(gè)體的腸道微生物組中富集，在那里海藻是飲食的常見組成部分。而這些酶在北美個(gè)體中含量較少，這表明環(huán)境獲得和/或飲食維持了這種能力，并可能因微生物組組成而改變飲食 (圖1C，底部) 。
2.4 調(diào)控免疫及健康
除了影響宿主的飲食能力和活動(dòng)外，內(nèi)源性微生物成員可以改變宿主的免疫狀態(tài)，對(duì)宿主的健康有廣泛的影響。例如，通過比較近親繁殖小鼠的腸道微生物組，發(fā)現(xiàn)了與上皮相關(guān)的梭狀芽胞桿菌-分葉絲狀菌 (SFB) 的廣泛影響。SFB會(huì)改變宿主的免疫反應(yīng)，例如將輔助性T細(xì)胞極化為促炎/抗細(xì)胞外病原體狀態(tài) (由輔助性T -17細(xì)胞和白細(xì)胞介素-17促進(jìn)) 從而保護(hù)小鼠細(xì)菌性感染。經(jīng)SFB誘導(dǎo)的 T細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)在一些自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的小鼠模型中是有害的。例如，在炎癥性的自閉癥譜系障礙小鼠模型中，定植帶有SFB的橡皮障促進(jìn)了后代的異常社會(huì)行為和機(jī)械重復(fù)。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了微生物組對(duì)宿主生物學(xué)某些方面的潛在影響，這些方面曾被認(rèn)為是獨(dú)立于腸道生理的，如大腦發(fā)育和行為。
圖1. 微生物來源的新興表型
2.5 微生物對(duì)行為和神經(jīng)表型的影響
微生物組狀態(tài)和宿主行為之間的關(guān)聯(lián)使我們對(duì)理解微生物組如何塑造宿主變得更為復(fù)雜。在許多生物中，可以通過微生物改變來解釋很多大腦和行為表型。由于對(duì)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)解釋，以及動(dòng)物行為與人類行為障礙的生理相關(guān)性的疑問，其中，有些研究結(jié)果是有爭(zhēng)議的。有一些觀察結(jié)果可以在在不同的模型生物內(nèi)部和之間重復(fù)，而另外一些研究結(jié)果則為操縱微生物組可以改變動(dòng)物行為和神經(jīng)內(nèi)表型疾病的概念提供了證據(jù)。
2.6 微生物對(duì)宿主行為的影響
有關(guān)微生物影響行為的最早案例涉及生物體之間的嗅覺交流。由微生物直接產(chǎn)生的揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)可以形成宿主的氣味特征，這是社交信號(hào)。例如，去除完全群居切葉蟻的微生物組可改變螞蟻體中氣味分子碳?xì)浠衔锏谋磉_(dá)，并引發(fā)未處理過的巢穴伙伴的攻擊行為（圖1D，頂部）。來自同種螞蟻體內(nèi)的微生物群的再定植則會(huì)消除了這種效應(yīng)，而來自不同蟻群的微生物的定植作用則會(huì)刺激巢穴同伴的攻擊性行為。類似的現(xiàn)象已經(jīng)被證明會(huì)影響黑腹果蠅的特定譜系中配偶的選擇。
這種微生物組也能改變脊椎動(dòng)物的氣味特征。雖然微生物氣味特征可以用來區(qū)分哺乳動(dòng)物的年齡、性別和群體差異，但它們對(duì)社會(huì)行為的真正影響程度仍不清楚。靈長類動(dòng)物和其他哺乳動(dòng)物的情況尤其如此，它們的社會(huì)動(dòng)機(jī)更為復(fù)雜，對(duì)嗅覺交流的依賴程度也較低。
2.7 微生物對(duì)宿主神經(jīng)表型的影響
除了調(diào)節(jié)行為反應(yīng)的化學(xué)信號(hào)外，微生物組對(duì)內(nèi)源性神經(jīng)生物學(xué)途徑行為 (圖1D，下圖和圖2) 的塑造能力也越來越受到重視。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)飼養(yǎng)的嚙齒動(dòng)物、蒼蠅和斑馬魚，由于缺乏自然的微生物組，在傳統(tǒng)的行為測(cè)定中表現(xiàn)出缺乏社交能力和社會(huì)偏好。類似于用來評(píng)估人類社交障礙，這些測(cè)試通常使用自動(dòng)跟蹤軟件來量化動(dòng)物與熟悉或不熟悉的同種動(dòng)物互動(dòng)的時(shí)間。據(jù)報(bào)道，在母體免疫系統(tǒng)受到挑戰(zhàn)和母體高脂肪飲食的情況下，腸道菌群的變化會(huì)導(dǎo)致子代出現(xiàn)社會(huì)行為異常。而通過選擇細(xì)菌進(jìn)行產(chǎn)后治療可以在自閉癥的病因不同的遺傳和環(huán)境老鼠模型中促進(jìn)社交。雖然確切的機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)表明微生物改變或產(chǎn)生的生物化學(xué)物質(zhì)可以改變大腦神經(jīng)回路的活動(dòng)進(jìn)而調(diào)節(jié)社會(huì)機(jī)動(dòng)。在微生物代謝物和它們的同源感受器，以及選擇性激活和抑制神經(jīng)元亞型的工具發(fā)展的推動(dòng)下，使微生物與神經(jīng)元之間的間接和直接信號(hào)傳導(dǎo)研究成為可能。在某些情況下，微生物產(chǎn)生的分子，包括經(jīng)典分子微生物相關(guān)分子模式和選擇次級(jí)代謝產(chǎn)物，可以進(jìn)入宿主組織和被神經(jīng)元直接感知（圖2）。其他情況下，微生物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)或宿主核心代謝對(duì)宿主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生后續(xù)影響?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)支持了微生物組可以改變宿主的生理結(jié)構(gòu)，最終影響神經(jīng)系統(tǒng)和行為的觀點(diǎn)。除了社交相關(guān)的行為，許多對(duì)壓力的反應(yīng)，比如風(fēng)險(xiǎn)逃避和減少探索均與微生物組的改變有關(guān)。在不同的生物模型中開展的幾項(xiàng)研究一致表明，微生物群的消耗或缺失可以減少應(yīng)激行為，例如運(yùn)動(dòng)凍結(jié)和趨向性。例如，與普通對(duì)照相比，無菌小鼠和大鼠始終表現(xiàn)出更多的探索行為，主要表現(xiàn)在對(duì)進(jìn)入一般認(rèn)為不好的環(huán)境中所花費(fèi)的時(shí)間或進(jìn)入的數(shù)量。盡管這一行為現(xiàn)象背后的確切的機(jī)制尚未闡明。據(jù)推斷可能是由循環(huán)應(yīng)激激素 (如皮質(zhì)酮) 水平的微生物依賴性變化和促腎上腺皮質(zhì)激素下丘腦-垂體-腎上腺軸所調(diào)控的。
圖2 微生物組對(duì)神經(jīng)生物的影響
自從首次觀察到以來，微生物來源的和微生物調(diào)節(jié)的激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)目逐漸增加。腸道微生物會(huì)調(diào)節(jié)數(shù)以百計(jì)的循環(huán)代謝物。有證據(jù)表明一些代謝物像對(duì)甲酚、4-乙基苯基硫酸鹽和吲哚氧基硫酸鹽一樣，可以通過內(nèi)分泌信號(hào)改變行為。據(jù)報(bào)道，這些小分子的前體穿過腸道上皮，在宿主組織中被修飾，進(jìn)入體循環(huán)，并穿透血腦屏障。一些微生物的代謝物，如吲哚及其衍生物，可以直接激活迷走神經(jīng)，而迷走神經(jīng)包含了一組位于腸絨毛內(nèi)的神經(jīng)元，它們的接受域支配著腦干。產(chǎn)生吲哚的大腸桿菌的大鼠表現(xiàn)出更高的壓力誘導(dǎo)靜止，探索行為減少，迷走神經(jīng)神經(jīng)元的激活標(biāo)志物表達(dá)增加。內(nèi)分泌和感覺神經(jīng)通路也被認(rèn)為有助于腸道菌群對(duì)動(dòng)物進(jìn)食行為的影響。微生物代謝可調(diào)節(jié)循環(huán)營養(yǎng)和激素，如瘦素、胰島素和胰高血糖素樣肽1，它們影響?zhàn)囸I和飽食的神經(jīng)回路，迷走神經(jīng)神經(jīng)元檢測(cè)周圍能量狀態(tài)，并將信息直接傳遞到下丘腦的內(nèi)穩(wěn)態(tài)中心。
隨著越來越多的研究揭示了微生物組成員對(duì)動(dòng)物行為的影響，出現(xiàn)了一個(gè)令人思索的關(guān)鍵問題，那就是人類微生物群的組成是否與人類行為障礙的癥狀有關(guān)。越來越多的報(bào)告表明，腸道菌群的改變與各種神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。然而，目前它們之間的因果關(guān)系尚不清楚，甚至在對(duì)具有相同診斷的個(gè)體進(jìn)行的研究中，對(duì)于這些疾病是否具有明確的微生物特征也幾乎沒有共識(shí)。這可能是由于多種因素造成的，包括每種疾病內(nèi)在的異質(zhì)性、生活方式和醫(yī)療狀況的差異、研究方法的差異、分析小樣本數(shù)據(jù)的困難，或者僅僅是缺乏與疾病相關(guān)的特定微生物。
雖然微生物群在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中的作用仍存在爭(zhēng)議，但有一些證據(jù)表明，基于微生物群的干預(yù)措施有助于減輕行為癥狀。例如，在一項(xiàng)對(duì)18名患有自閉癥譜系障礙并伴有胃腸道紊亂的兒童的開放標(biāo)簽研究中，在糞便菌群移植后8周和2年后胃腸道和行為癥狀得到改善。微生物組與情緒相關(guān)的更有力證據(jù)來自隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，研究報(bào)告了益生菌（包括雙歧桿菌和乳酸菌）對(duì)健康的人類志愿者、早產(chǎn)兒和慢性疲勞綜合征患者的情緒困擾癥狀的積極作用。此外，越來越多的證據(jù)表明，宿主相關(guān)微生物與常見的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)和異種生物制劑相互作用，通過這些交互作用來改善宿主行為是非常令人振奮的?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)為基于微生物學(xué)的干預(yù)措施影響情緒相關(guān)癥狀的美好前景提供了支持。此外，還有一種有趣的可能性，即沿著內(nèi)臟-大腦軸的宿主條件可能是受微生物組刺激產(chǎn)生的緊急表型的產(chǎn)物。
三、宿主與其微生物組之間的伙伴關(guān)系
宿主和它們的微生物組通過共同進(jìn)化來維持整體的穩(wěn)態(tài)。為了回答我們之前提出的問題，可以說1）與宿主相關(guān)的微生物組的組成和功能活動(dòng)不僅受到內(nèi)部宿主因素的影響，也受到外部影響的影響。宿主的免疫反應(yīng)、飲食和行為可以由動(dòng)物的微生物組互相塑造。2）微生物組可以賦予宿主多種表型，包括代謝新穎性、捕食者防御和某些社會(huì)反應(yīng)。3）微生物與神經(jīng)生物學(xué)的相互作用可以改變動(dòng)物的正常發(fā)育和行為，更加廣泛地塑造動(dòng)物健康所需的活動(dòng)。隨著越來越多的證據(jù)表明，微生物組可以改變復(fù)雜的行為，從進(jìn)食和擇偶到社交和風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避，微生物行為的調(diào)節(jié)可能會(huì)影響宿主的進(jìn)化適應(yīng)性，但需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來直接驗(yàn)證這一點(diǎn)。
最后一點(diǎn)迫使我們不得不考慮幾個(gè)新問題?，F(xiàn)代的神經(jīng)行為活動(dòng)明顯受到宿主相關(guān)微生物群的影響，它們是否也受微生物組的影響，類似于宿主依賴和相關(guān)的內(nèi)共生生物的基因組退化?廣義地說，宿主神經(jīng)生物學(xué)的關(guān)鍵部分已經(jīng)完全委托給了微生物，或者這些宿主生理學(xué)僅僅因?yàn)檫@些伙伴關(guān)系而出現(xiàn)？
如果微生物組負(fù)責(zé)正常的神經(jīng)活動(dòng)，在進(jìn)化史上新物種的加入則可能使宿主物種有了行為和社會(huì)飛躍，而這一般會(huì)歸因于大腦形態(tài)改變。在這種情況下，宿主和共生體共享這些進(jìn)程的選擇優(yōu)勢(shì)是什么?這些關(guān)系是真正的互惠關(guān)系，還是微生物群像寄生蟲一樣?還是宿主和微生物群的關(guān)系已經(jīng)被現(xiàn)代環(huán)境改變了?盡管宿主行為可能與微生物組活動(dòng)共同進(jìn)化的前景誘人，但微生物組的神經(jīng)行為效應(yīng)也可能是正常細(xì)菌新陳代謝的附帶現(xiàn)象。因此，下游效應(yīng)可能是偶然的，也可能是偶然的宿主對(duì)這些過程或產(chǎn)物敏感的結(jié)果。
動(dòng)物的微生物組可以迅速改變宿主的生理機(jī)能，而對(duì)微生物組的破壞可能會(huì)導(dǎo)致一系列健康和疾病狀態(tài)。如果不了解宿主和微生物組之間的聯(lián)系，試圖糾正與疾病相關(guān)的微生物組可能會(huì)產(chǎn)生無法預(yù)測(cè)的問題。行為和微生物群之間新發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系凸顯了這把潛在的雙刃劍的風(fēng)險(xiǎn)和回報(bào)。
制版人：珂
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