目前，腫瘤免疫療法越來越體現(xiàn)出它的優(yōu)越性，其中以靶向PD-1/L1和CTLA 4等的免疫檢查點(diǎn)治療（ICT）最具代表性。這種治療策略可重新激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷功能，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，目前已有多款相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品上市，并且其獲批適應(yīng)癥還在不斷增加。
但是這種腫瘤免疫療法卻并非對(duì)所有癌癥患者都有效果，仍有一部分患者對(duì)這種藥物的反應(yīng)率很低或沒有反應(yīng)。為探尋免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療腫瘤時(shí)被抑制的機(jī)理及如何去除這種抑制，世界各地學(xué)者紛紛著手進(jìn)行研究。隨著技術(shù)的進(jìn)步，人們逐漸了解到腫瘤微環(huán)境的免疫環(huán)境的復(fù)雜性和多樣性以及它對(duì)免疫治療的重要影響。通過進(jìn)一步分析和了解腫瘤免疫微環(huán)境將有助于免疫治療反應(yīng)性的改善。近日，美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥研究中心的Padmanee Sharma博士團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，處于不同微環(huán)境中的腫瘤，對(duì)ICT會(huì)產(chǎn)生不同的應(yīng)答；前列腺癌擴(kuò)散到骨骼會(huì)破壞骨組織，進(jìn)而阻礙免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效性，解釋了為什么免疫療法在治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移方面一直不太成功。而通過阻斷TGF-β擴(kuò)增CD8 T細(xì)胞，可以有效促進(jìn)去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）骨轉(zhuǎn)移的ICT治療效果，并且指出了一種潛在的組合可以逆轉(zhuǎn)這種耐藥性。該研究于2019年11月14日發(fā)表在《Cell》雜志上。除癌細(xì)胞外，腫瘤由多種不同的細(xì)胞類型組成，它們共同構(gòu)成腫瘤微環(huán)境。這些包括基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、構(gòu)成腫瘤內(nèi)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及目前研究人員最感興趣的許多不同的免疫細(xì)胞。腫瘤通過分泌生長(zhǎng)因子、免疫抑制分子和其他信號(hào)分子來影響它們的微環(huán)境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的環(huán)境。TGF-β在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中都扮演著非常重要的作用，它在腫瘤早期可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，而在后期則轉(zhuǎn)變成一個(gè)腫瘤促進(jìn)因子，具有多種生物學(xué)功能，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、分化、凋亡、遷移和免疫都有重要的調(diào)節(jié)作用。▲ TGF-β在抑制腫瘤適應(yīng)性免疫中扮演重要角色
2017年12月8日，羅氏旗下基因泰克發(fā)表一份研究性文章，其在一項(xiàng)Tecentriq治療膀胱癌的臨床中發(fā)現(xiàn)，TGF-β蛋白的存在會(huì)幫助癌細(xì)胞免于免疫細(xì)胞的鎖定，同時(shí)在小鼠模型中TGF-β抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合使用可增加T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷效果。目前，已有TGF-β靶向藥物被開發(fā)，并在臨床試驗(yàn)中主要和PD-1/PD-L1聯(lián)合試驗(yàn)，進(jìn)展最快的是德國(guó)默克/葛蘭素史克的M7824 PD-L1/TGF-βTrap融合蛋白，已經(jīng)進(jìn)入臨床II期；禮來、賽諾菲、諾華以及輝瑞等公司的TGF-β靶向藥物還處于臨床I期階段。
隨著TGF-β的作用機(jī)制逐漸清晰，越來越多的國(guó)內(nèi)外企業(yè)靶向TGF-β藥物研發(fā)，這給腫瘤治療帶來了新的希望。2019年2月，葛蘭素史克（GSK）和德國(guó)默克（Merck KGaA）雙方達(dá)成總價(jià)值37億歐元全球合作協(xié)議，共同開發(fā)和推廣M7824（bintrafusp alfa）。M7824是一款將TGF-β陷阱（TGF-β trap）和抗PD-L1機(jī)制結(jié)合在一起的雙功能融合蛋白。表現(xiàn)出比抗PD-L1抗體或者抗PD-L1抗體與TGF-β陷阱聯(lián)用更好的抗癌活性。這款第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的靶向PD-L1和TGF-β的融合蛋白已經(jīng)在1期試驗(yàn)中用于對(duì)接近700名患者進(jìn)行治療，包含了超過10種腫瘤類型；在治療包括晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)癌癥、膽管癌（BTC）和胃癌等難治性癌癥方面顯示出臨床抗癌活性；目前，它在2期臨床試驗(yàn)中作為一線療法治療表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC患者。截止今年8月，M7824已在國(guó)內(nèi)獲得三項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，發(fā)分針對(duì)非小細(xì)胞肺癌和膽管癌。
國(guó)內(nèi)方面，恒瑞醫(yī)藥的在研雙特異性抗體SHR-1701可同時(shí)靶向于PD-L1和TGF-β兩個(gè)靶點(diǎn)，機(jī)制與M7824類似，目前處于Ⅰ期臨床研究階段（CTR20181823），用于治療晚期惡性實(shí)體瘤患者，這是首家進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)“2代PD1”，在國(guó)外已經(jīng)進(jìn)行到了II期研究。
在此次發(fā)表的研究中，研究者們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了以不同的角度看待轉(zhuǎn)移性癌癥的必要性。Sharma博士表示：“我們傾向于認(rèn)為，第4期（已轉(zhuǎn)移的）癌癥具有其一致性，但又并不是完全一樣的。我們需要對(duì)不同轉(zhuǎn)移區(qū)域的免疫微環(huán)境進(jìn)行更深入的思考，以便在開發(fā)治療方案時(shí)考慮這些微環(huán)境中不同的免疫反應(yīng)。”前列腺癌是男性人群高發(fā)的腫瘤種類之一。其中，相當(dāng)一部分病人病情會(huì)惡化至轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC），這幾乎都是致命的。而骨骼則是最為常見的轉(zhuǎn)移部位，占到70%到80%。Sharma和他的同事們最近的研究表明，抗CTLA-4 (ipilimumab)和抗PD-1 (nivolumab)檢查點(diǎn)抑制劑的組合可以幫助一些mCRPC的患者，但它在針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的mCRPC方面卻基本失敗。已有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類樣本證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)阻斷增強(qiáng)了Th1 CD4效應(yīng)細(xì)胞水平，從而激活殺傷CD8 T細(xì)胞，產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶細(xì)胞。與此一致的是，研究小組在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的軟組織中發(fā)現(xiàn)了大量的Th1效應(yīng)細(xì)胞，但這些關(guān)鍵細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移的mCRPC病人的骨髓中基本不存在，相反，他們?cè)诠趋乐邪l(fā)現(xiàn)了大量的Th17細(xì)胞。也就是說，對(duì)于mCRPC病人，ICT對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者造成了截然不同的結(jié)果。“這里的重點(diǎn)是Th1細(xì)胞的缺失，”Sharma說。細(xì)胞因子使輔助細(xì)胞極化為不同類型，在骨微環(huán)境中產(chǎn)生大量Th17細(xì)胞，而Th17細(xì)胞的功能尚不清楚。為了進(jìn)一步探明和證實(shí)這一現(xiàn)象，該團(tuán)隊(duì)分別在小鼠的皮下或者骨內(nèi)注射入前列腺癌細(xì)胞開發(fā)了兩種轉(zhuǎn)移性疾病的小鼠模型——一種是代表原發(fā)性前列腺癌或軟組織轉(zhuǎn)移的皮下模型，另一種是骨轉(zhuǎn)移模型。如在人類中的治療一樣，使用ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療可以縮小皮下CRPC模型小鼠的腫瘤并延長(zhǎng)其生存期，但對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤小鼠的腫瘤和生存期影響甚微。作者發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)治療對(duì)軟組織和骨中的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D4 T細(xì)胞都有增加，但卻未能抑制骨腫瘤的生長(zhǎng)。T細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析顯示了原因：骨腫瘤中CD4 T細(xì)胞主要是Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，Treg是抑制免疫反應(yīng)的，且基本沒有Th1效應(yīng)細(xì)胞；在皮下CRPC模型中，治療后Th1細(xì)胞顯著升高，同時(shí)Th17和Tregs下降。在腫瘤微環(huán)境中，各類T細(xì)胞水平的變化往往伴隨著細(xì)胞因子表達(dá)和分泌的變化，所以，作者分析了帶有腫瘤和不帶有腫瘤小鼠的股骨中常見的13種細(xì)胞因子的水平，包括IL-2 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12/p70, IL-17A, IL-21, IL-23, IFN-g, TNF-a和TGF-β1 。發(fā)現(xiàn)，帶有有腫瘤的股骨骨髓中，TGF-β的含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常股骨。已知在腫瘤晚期，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高便可以阻斷未成熟的T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，促進(jìn)其向Th17和 Treg亞群的轉(zhuǎn)化，并抑制樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。Th17還需要IL-6的存在，如預(yù)期的那樣，這里IL-6在骨髓中也大量存在。這也就解釋了骨骼中高水平的Th17。那么，骨轉(zhuǎn)移的mCRPC中高水平的TGF-β從何而來。腫瘤細(xì)胞的骨骼轉(zhuǎn)移往往伴隨著骨骼內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，這些與成骨細(xì)胞（osteoblastic）和破骨細(xì)胞（osteoclastic）密切相關(guān)，而骨組件被稱為是TGF-β的主要儲(chǔ)集地。研究小組推測(cè)，骨基質(zhì)重塑導(dǎo)致前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的高TGF-β水平。他們的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常股骨相比，帶有腫瘤的股骨中破骨細(xì)胞水平明顯上升。阻斷破骨細(xì)胞分化和活化的調(diào)控因子NF-κb，發(fā)現(xiàn)股骨中的破骨現(xiàn)象顯著減弱，而TGF-β水平也顯著降低，而其他細(xì)胞因子水平?jīng)]有明顯變化。這些結(jié)果證明，骨骼中的腫瘤可以激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致大量TGF-β的分泌。為了在人類中驗(yàn)證這個(gè)假說，他們比較了健康捐獻(xiàn)者和前列腺癌有或沒有骨轉(zhuǎn)移患者的骨髓中TGF-β的水平。健康對(duì)照組和無骨轉(zhuǎn)移患者之間的TGF-β水平?jīng)]有區(qū)別，而骨轉(zhuǎn)移的患者，其骨骼中顯示異常高水平的TGF-β。▲ 圖片來源于：doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029最后，作者提出并研究了阻斷TGF-β恢復(fù)了Th1細(xì)胞并促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移mCRPC免疫療法的策略。用ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移小鼠未能阻止腫瘤生長(zhǎng)，但在該免疫治療組合中添加阻斷TGF-β的抗體后阻止了腫瘤的生長(zhǎng)，生存率也明顯提高。另外， 阻斷TGF-β只和ipilimumab組合也能抑制骨轉(zhuǎn)移的腫瘤增長(zhǎng)；這種組合也增加了Th1細(xì)胞的水平，減少了骨微環(huán)境中的Treg。這項(xiàng)研究更加深刻的告訴了我們，即便是同一類型和階段的癌癥，同一治療手段的效果可能截然不同，更加深入的研究和探索才能開發(fā)更加精準(zhǔn)有效的治療方案。腫瘤微環(huán)境在癌癥免疫治療中的作用已經(jīng)得到了研究者們的重視，TGF-β作為一個(gè)頗為常見的分子，在免疫治療中的應(yīng)用已經(jīng)展現(xiàn)其臨床轉(zhuǎn)化的潛力，我們期待它能助力更多的治療策略！
參考出處：
1.https://medicalxpress.com/news/2019-11-prostate-cancer-bone-metastases-thwart.html2.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.0293.找藥寶典：爆！“2代PD1”正式開展國(guó)內(nèi)臨床！二線有效率86%，救贖PD1單藥療效不夠的患者
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