胰腺癌可以說是當(dāng)之無愧的癌王，轉(zhuǎn)移快，復(fù)發(fā)率高，生存期短，就連免疫治療這個(gè)大殺器都對(duì)它無可奈何。
至于胰腺癌為何能抵抗免疫治療，曾經(jīng)有人認(rèn)為這要?dú)w因于胰腺癌突變負(fù)荷低，缺乏腫瘤新抗原，免疫細(xì)胞認(rèn)不出來它。不過最近一項(xiàng)研究顯示，其中可能另有隱情，胰腺癌的強(qiáng)大超乎想象。
近日，華盛頓大學(xué)的Samarth Hegde和David DeNardo等研究發(fā)現(xiàn)，在一般腫瘤中會(huì)促進(jìn)抗癌免疫，抑制腫瘤進(jìn)展的腫瘤新抗原，到了胰腺癌中卻會(huì)讓腫瘤進(jìn)展得更快。究其原因在于胰腺癌中呈遞抗原的樹突狀細(xì)胞數(shù)量稀少，功能缺陷，不能引起抗癌免疫，反倒讓Th17細(xì)胞分泌IL-17改造腫瘤微環(huán)境，便于腫瘤生長轉(zhuǎn)移。這一研究發(fā)表在Cancer Cell上[1]。
腫瘤來自人體組織，很多地方都跟人體組織都長得很像。免疫系統(tǒng)要從一大堆正常的人體組織中把癌細(xì)胞揪出來，靠的主要就是腫瘤突變過程中產(chǎn)生的腫瘤新抗原。而能帶來更多新抗原的腫瘤突變負(fù)荷，也是目前預(yù)測免疫治療效果的最佳指標(biāo)之一。
不過在胰腺癌中，有些患者的腫瘤里確實(shí)存在不少新抗原，也有可被激活的T細(xì)胞，但就是對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)[2,3]。為何胰腺癌能成為免疫治療釘子戶？研究人員們展開了研究。
由于通常所用的異種移植小鼠模型，缺乏腫瘤基質(zhì)，所處的炎癥環(huán)境也跟自發(fā)形成的胰腺癌有明顯不同，研究人員這次選用了自發(fā)性胰腺癌的KPC小鼠。這種小鼠選擇性敲除胰腺中的KRAS和TP53基因，在兩三個(gè)月內(nèi)幾乎都會(huì)發(fā)展出胰腺癌。腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括對(duì)免疫治療的抵抗都跟人類患者十分相似。
不過，KPC小鼠的腫瘤，很少發(fā)生額外的突變，缺少腫瘤新抗原。為了讓研究所用的小鼠模型跟人類患者更為相似，研究人員又向小鼠的腫瘤中引入了雞卵清蛋白（OVA）作為腫瘤新抗原。
研究人員給小鼠腫瘤里引入新抗原OVA
引入了新抗原后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌早期，小鼠腫瘤中浸潤的淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增多，腫瘤和周圍的淋巴結(jié)里也出現(xiàn)了大量OVA特異性的T細(xì)胞，血液中也出現(xiàn)了抗OVA的抗體。引入的新抗原產(chǎn)生了明顯的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
不過對(duì)新抗原的免疫似乎沒能抑制住腫瘤的生長，反倒讓腫瘤進(jìn)展的更快了。引入了新抗原的小鼠，上皮內(nèi)瘤變區(qū)域顯著增多，病變程度更高，腫瘤細(xì)胞增殖更快。相比沒引入新抗原的小鼠，引入新抗原反倒增加了腫瘤的肝轉(zhuǎn)移，縮短了小鼠生存期。
新抗原縮短了小鼠生存期
研究顯示，引入新抗原后，小鼠胰腺癌里膠原沉淀增多，α-平滑肌動(dòng)蛋白陽性纖維密度增加，有絲分裂相關(guān)信號(hào)上調(diào)，炎性途徑激活。同時(shí)，EGFR配體和粒細(xì)胞趨化因子增多，惡性細(xì)胞中ERK、STAT3和EGFR的磷酸化水平增加。
引入的新抗原改變了腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移！
這跟研究人員預(yù)想的可不大一樣。研究人員又向自發(fā)性肺癌小鼠腫瘤中引入了同樣的新抗原OVA。這次的結(jié)果很符合預(yù)期，引入新抗原讓肺癌小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)減少，疾病機(jī)制放慢，抑制了腫瘤生長。
新抗原表達(dá)丟失也是腫瘤免疫逃避常用的策略之一，或許引入的OVA沒有表達(dá)，無法引起免疫反應(yīng)？不過研究結(jié)果顯示，腫瘤中的OVA表達(dá)確實(shí)隨著腫瘤進(jìn)展有所減少，但無論是胰腺上的原發(fā)腫瘤還是肝臟上的轉(zhuǎn)移瘤，都沒有發(fā)生抗原丟失。
腫瘤中的新抗原沒有丟失
接下來，研究人員又嘗試對(duì)這些小鼠進(jìn)行了免疫治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，無論是PD-1單抗還是CTLA-4單抗，都對(duì)腫瘤無效。不過過繼OVA特異性T細(xì)胞，再加上IL-2的輔助，卻成功抑制了腫瘤生長，延長了小鼠生存期。
小鼠自己的T細(xì)胞，即使在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的幫助下，也沒法殺死腫瘤，過繼的T細(xì)胞卻能殺死腫瘤，問題出在哪呢？
在對(duì)小鼠自發(fā)性胰腺癌和肺癌的免疫細(xì)胞分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中的經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC）比肺癌里少了很多。而且，胰腺癌中的cDC上共刺激分子和細(xì)胞成熟標(biāo)志物表達(dá)較少，抗原呈遞能力也較弱。對(duì)人類胰腺癌組織的分析也發(fā)現(xiàn)其中的樹突狀細(xì)胞較少。T細(xì)胞接收不到DC呈遞的腫瘤抗原，自然也就不會(huì)去殺傷腫瘤了。
人體胰腺癌中，樹突狀細(xì)胞也很少
進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，缺少了樹突狀細(xì)胞，胰腺癌中CD4 T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，分泌促炎的IL-17，導(dǎo)致有利于腫瘤生長轉(zhuǎn)移的微環(huán)境改變。
找到了問題就好辦了。研究人員使用Flt3L增加cDC數(shù)量，在早期胰腺癌中確實(shí)逆轉(zhuǎn)了新抗原引起的腫瘤基質(zhì)改變和疾病進(jìn)展加速。不過到了晚期腫瘤中，光靠Flt3L就不夠了。研究人員又使用CD40抗體增強(qiáng)cDC功能，通過放療充分釋放腫瘤抗原。這一三聯(lián)治療成功讓大多數(shù)小鼠體內(nèi)的胰腺癌消退。
三聯(lián)治療讓腫瘤消退
增加胰腺癌中樹突狀細(xì)胞的數(shù)量和功能大大改善了抗癌免疫。將來，這一方法還可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療方法聯(lián)用，以改善它們的治療效果，攻克癌王。
不過此前有研究發(fā)現(xiàn)，某些特定的新抗原有利于胰腺癌患者的預(yù)后[4]。這一研究所涉及的胰腺癌新抗原也只有人工引入的OVA一種，是否能將其推廣到新抗原種類千變?nèi)f化的臨床實(shí)踐中，還需要更多的研究。
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