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AD是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，在臨床上缺乏有效的治療手段。廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授趙穎俊和原美國Sanford Burnham Prebys 醫(yī)學(xué)研究所講席教授許華曦以及助理教授TimothyHuang最近在Molecular Neurodegeneration（IF 9.599）上發(fā)表了題為“Molecular and cellularmechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease”的綜述，詳細(xì)總結(jié)了Aβ、tau、膠質(zhì)細(xì)胞以及多個風(fēng)險因子在AD發(fā)病中的作用機(jī)制及最新研究進(jìn)展，并剖析了近年來AD藥物研發(fā)不斷失敗的可能原因，為后續(xù)AD的機(jī)制研究和治療手段開發(fā)提供了一定的幫助。

Aβ多肽是淀粉樣斑（也稱老年斑）的主要成分，在AD病理進(jìn)程中對于神經(jīng)元的損傷和突觸的功能障礙至關(guān)重要。寡聚化的Aβ（oAβ）被認(rèn)為是最具有神經(jīng)毒性的一種Aβ形態(tài)，其能損傷長時程增強(qiáng)（LTP）并增加長時程抑制（LTD）。雖然目前仍未完全闡明oAβ引發(fā)突觸功能障礙的機(jī)制，但研究表明其神經(jīng)毒性被某些神經(jīng)元的受體調(diào)控，例如EphA4、PrPc、EphB2、NMDAR和LiLRB2等均被證明能結(jié)合oAβ并轉(zhuǎn)導(dǎo)或抑制其突觸毒性。同時oAβ也可以通過改變線粒體功能誘導(dǎo)caspase3激活、ATP下降和ROS產(chǎn)生從而加重突觸功能障礙。

tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，其具有穩(wěn)定微管和幫助軸突運輸?shù)壬砉δ?。在病理情況下，一些異常的翻譯后修飾，如過度磷酸化、異常截斷化等會引發(fā)tau蛋白從微管解離并聚集，最終形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。最近的研發(fā)發(fā)現(xiàn)病理性tau蛋白會在大腦中逐漸擴(kuò)散，這可能與tau蛋白從神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外的釋放有關(guān)，此外有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體在tau蛋白的病理性擴(kuò)散中具有重要作用。與oAβ類似，病理性tau蛋白會激活小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥通路，促進(jìn)炎癥因子釋放，并反饋影響神經(jīng)元的信號通路從而加劇tau蛋白的磷酸化。

到目前為止，仍然缺乏可以有效治療AD的藥物，如何打破這一僵局是未來的難題之一。臨床試驗不斷失敗的原因可能與讓缺少合適的臨床前研究動物模型、治療時期過晚，以及藥物劑量引起的并發(fā)癥和靶點的無效性等有關(guān)。雖然我們已經(jīng)在多個方面對AD發(fā)病的分子細(xì)胞機(jī)制有所了解，但鑒于AD病理生理學(xué)的復(fù)雜性，未來在闡明AD的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)治療方法上還有很長的路要走。

作者：趙穎俊課題組等

校審： Victoria、Simon (Brainnews編輯部)

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