▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
2008年，Harald zur Hausen教授因發(fā)現(xiàn)HPV病毒能導致宮頸癌，獲得當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。10年后，James P. Allison教授與本庶佑教授則因為在癌癥免疫療法上的突破性貢獻，摘得當年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的桂冠。這兩大諾獎發(fā)現(xiàn)，一個讓我們知道HPV病毒也能導致癌癥，另一個則為癌癥治療帶來了顛覆性的工具。而今天在頂尖學術(shù)期刊《自然》雜志上在線發(fā)表的一篇論文，則將這兩個發(fā)現(xiàn)聯(lián)系到了一起。科學家們發(fā)現(xiàn)，在一些由HPV病毒導致的其它癌癥中，可以在腫瘤處找到不少特殊的免疫細胞，而這些免疫細胞可能是癌癥免疫療法的激活對象。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了癌癥治療的新思路，也為將來的癌癥疫苗開發(fā)提供了理論依據(jù)。這個研究起源于科學家們在5年前的一個發(fā)現(xiàn)。當時，研究人員們注意到許多頭頸癌患者前往醫(yī)院尋求治療，而他們發(fā)病的故事卻大同小異：患者們先是感到有感冒癥狀，當這些癥狀消失后，他們脖子一側(cè)的淋巴結(jié)開始腫大……這些現(xiàn)象表明，免疫系統(tǒng)一定在其中扮演了某種角色。為了更好地了解免疫系統(tǒng)與頭頸癌之間的關(guān)聯(lián)，研究人員們從早期頭頸癌患者體內(nèi)分離出了樣本，分析其中的CD8陽性T細胞——這是一類特殊的免疫細胞，能監(jiān)測并殺死被病毒感染的癌細胞。而正如他們所料，分析找到了不少針對HPV病毒的CD8陽性T細胞。▲Harald zur Hausen教授因發(fā)現(xiàn)HPV病毒能導致宮頸癌，與另兩名發(fā)現(xiàn)HIV病毒的科學家共同獲得2008年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖片來源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/summary/>）值得注意的是，這些T細胞表面竟然還大量表達PD-1！打個形象的比方，PD-1就像是免疫細胞上的剎車，可以抑制它們的功能。一般在腫瘤微環(huán)境中，有一些抑制性的分子能結(jié)合并激活PD-1，讓免疫細胞失效，不再對周圍的癌細胞發(fā)起攻擊。而斬獲2018年諾獎的癌癥免疫療法，其核心策略正是用抗體來“提前結(jié)合”PD-1之類的“免疫檢查點”，讓它們無法再和抑制性的分子發(fā)生結(jié)合。這就好像是在剎車上裝了一個阻礙裝置，讓人踩不下剎車，那自然免疫細胞的活性就能得到保留。▲兩位免疫療法先驅(qū)獲得2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（圖片來源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/>）研究人員們指出，在這些腫瘤里存在的浸潤T細胞中，有將近0.1%到10%，都是這種針對HPV，且表達PD-1的CD8陽性T細胞。這是什么概念呢？這就好比在這些腫瘤里存在著一支沉睡的抗癌大軍，一旦被激活，就有望從內(nèi)部“起義”，殺死癌細胞。通過單細胞RNA測序，研究人員們進一步發(fā)現(xiàn)這些沉睡于腫瘤內(nèi)的T細胞可以被分為三類，其中一類具有干細胞的特征，可以源源不斷地形成新的細胞大軍。第二類已經(jīng)分化完成，第三類則介于兩者之間。“我們的研究表明在腫瘤中存在針對HPV的CD8陽性T細胞，它們與之前發(fā)現(xiàn)的具有干細胞特征的CD8陽性T細胞非常接近。”本研究的負責人之一Andreas Wieland教授說道。2016年，其團隊發(fā)現(xiàn)在使用癌癥免疫療法后，此類細胞會在小鼠模型中大量擴增，有望對癌細胞發(fā)起進攻。該研究同樣發(fā)表在《自然》雜志上。
研究人員們認為，在人類患者中既然觀察到了具有相似分子特征的免疫T細胞，那么可以想象，如果使用癌癥免疫療法，這些T細胞同樣可以大量擴增，治療頭頸癌。當然，這一點還有待后續(xù)研究的證實。值得一提的是，目前一些癌癥免疫療法已經(jīng)獲批治療頭頸癌。而本研究則為這些療法的作用機理提供了進一步的啟示。綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)表明我們在頭頸癌的治療上，需要考慮能否利用腫瘤內(nèi)的局部免疫來進行治療。目前傳統(tǒng)的頭頸癌治療方式包括了放療和化療，但它們可能會影響到人體免疫細胞的數(shù)量。因此如果先使用免疫療法，再配合傳統(tǒng)方式，可能會取得更好的效果。另外研究人員們也指出，目前的HPV疫苗主要針對其中的E6和E7蛋白。而它們在頭頸癌中發(fā)現(xiàn)的HPV病毒表位，也涉及E2和E5蛋白。因此我們在未來也有希望開發(fā)出更全面的HPV疫苗，預(yù)防更多不同的癌癥。參考資料：
[1] Eberhardt, C.S., Kissick, H.T., Patel, M.R. et al. Functional HPV-specific PD-1 stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03862-z
[2] Immunotherapy for HPV head and neck cancer: Awakening the force within, Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926987
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