腎上腺包括中央部的髓質(zhì)和周圍部的皮質(zhì)兩個部分,兩者在發(fā)生、結(jié)構(gòu)與功能上均不相同,實際上是兩種內(nèi)分泌腺。
腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)激素分為三類,即鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素和性激素。各類皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)不同層上皮細胞所分泌的,球狀帶細胞分泌鹽皮質(zhì)激素,主要是醛固醇(aldosterone);束狀帶細胞分泌糖皮質(zhì)激素,主要是皮質(zhì)醇(cortisol);網(wǎng)狀帶細胞主要分泌性激素,如脫氫雄酮(dehydroepiandrosterone)和雌二醇(estradiol)也能分泌少量的糖皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素屬于類固醇(甾體)激素,其基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲。鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素是21個碳原子的類固醇,雄激素含有19個碳原子,雌激素含有18個碳原子(圖11-15)。
圖11-15 幾種主要的腎上腺皮質(zhì)激素有化學結(jié)構(gòu)
膽固醇是合成腎上腺皮質(zhì)激素的原料,主要來自血液。在皮質(zhì)細胞的線粒體內(nèi)膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中所含的裂解酶與羥化酶等酶系的作用下,使膽固醇先變成孕烯酮,然后再進一步轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N皮質(zhì)激素。由于腎上腺皮制裁各層細胞存在的酶系不同,所以合成皮質(zhì)激素亦不相同(圖11-16)。
圖11-16 腎上腺皮質(zhì)激素合成的主要步驟
皮質(zhì)醇進入血液后,75%-80%與血中皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(corticosteroid-binding globulin,CBG)或稱為皮質(zhì)激素運載蛋白結(jié)合,15%與血漿白蛋白結(jié)合,5%-10%的皮質(zhì)醇是游離的。結(jié)合型與游離型皮質(zhì)醇可以相互轉(zhuǎn)化,維持動態(tài)平衡。游離的皮質(zhì)醇能進入靶細胞發(fā)揮其作用。CBG是肝產(chǎn)生的α2球蛋白,分子量為52000,血漿中CBG濃度為30-50mg/L。CBG與皮質(zhì)醇有較強有親和力,每一分子的CBG僅有一個結(jié)合位點,只能結(jié)合一個分子的皮質(zhì)醇。每100ml血漿CBG能結(jié)合20μg皮質(zhì)醇??梢?,CBG在運載皮質(zhì)醇方面起著重要作用,。醛固醇與血漿白蛋白及CBG的結(jié)合能力很弱,主要以游離狀態(tài)存在和運輸。
皮質(zhì)醇在血漿中半衰其為70min,醛固醇為20min。它們都在肝中降解,皮質(zhì)醇首先是在C4GN C5間的雙鍵加氫還原,形成雙氫皮質(zhì)醇,隨后,C3上的酮基變成羥基產(chǎn)生四氫皮質(zhì)醇,與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合,隨尿排出體外。四氫皮質(zhì)醇是皮質(zhì)醇的主要代謝產(chǎn)物,點尿中皮質(zhì)醇代謝物排出量的45%-50%。四氫皮質(zhì)醇和皮五醇在C20酮基變?yōu)榀d基生成皮五醇,占尿中排出量的20%左右。由于四氫皮質(zhì)醇和皮五醇在C17上均有羥基,故稱為17-羥類固醇。另外,C1`7上脫去側(cè)鏈,生成17-氧類固醇,占尿中排出題的10%左右。醛固醇基本上循類似途徑被處理。
腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌的性激素以脫氫異雄酮為主,它是一種17-氧類固醇,睪酮的代謝產(chǎn)物也是17-氧類固醇。因此,男子尿中17-氧類固醇的來源有睪丸分泌的睪酮和腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇及雄激素。
動物摘除雙側(cè)腎上腺后,如不適當處理,一二周即死去,如僅切除腎上腺髓質(zhì),動物可以存活較長時間,說明腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必需的。分析動物死亡的原因,主要有兩個方面:其一是機體水鹽損失嚴重,導致血壓降低,終于因循環(huán)衰竭而死,這主要是缺乏鹽皮質(zhì)激素所致;其二是糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝發(fā)生嚴重紊亂,對各種有害刺激的抵抗力降低,導致功能活動失常,這是由于缺乏糖皮質(zhì)激素的緣故。若及時補充腎上腺皮質(zhì)激素,動物的生命可以維持。
1.糖皮質(zhì)激素 人體血漿中糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇,其次為皮質(zhì)酮,但皮質(zhì)酮的含量僅為皮質(zhì)醇的1/20-1/10。
(1)對物質(zhì)代謝的影響:糖皮質(zhì)激素對糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝均有作用。①糖代謝;糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)機體糖代謝的重要激素之一,它促進糖異生,升高血糖,這是由于它促進蛋白質(zhì)分解,有較多的氨基酸進入肝,同時增強肝內(nèi)與糖異生有關(guān)酶的活性,致使糖異生過程大大加強。此外,糖皮質(zhì)激素又有抗胰島素作用,促進血糖升主。如果糖皮質(zhì)激素分泌過多(或服用此類激素藥物過多)可引起血糖升高,甚至出現(xiàn)糖尿;相反,腎上腺皮質(zhì)功能低下患者(如阿多數(shù)狄森病),則可出現(xiàn)低血糖;②蛋白質(zhì)代謝:糖皮質(zhì)激素促進肝外組織,特別是肌肉組織蛋白質(zhì)分解,加速氨基酸轉(zhuǎn)移至肝生成肝糖原。糖皮質(zhì)激素分泌過多時,由于蛋白質(zhì)分解增強,合成減少,將出現(xiàn)肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋巴組織萎縮等;③脂肪代謝:糖皮質(zhì)激素促進脂肪分解,增強脂肪酸在肝內(nèi)氧化過程,有利于糖異生作用。腎上腺皮質(zhì)功能亢進時,糖皮質(zhì)激素對身體不同部位的脂肪作用不同,四肢脂肪組織分解增強,而腹、面、肩及背有脂肪合成有所增加,以致呈現(xiàn)面圓、背厚、軀干部發(fā)胖而四肢消瘦的特殊體形。
(2)對水鹽代謝的影響:皮質(zhì)醇有較弱的貯鈉排鉀作用,即對腎遠由小管及集合管重吸收和排出鉀有輕微的促進作用。此外,皮質(zhì)醇還可以降低腎小球入球血管阻力,增加腎小球血漿流量而使腎小球濾過率增加,有利于水的排出。皮質(zhì)醇對水負荷時水的快速排出有一定的作用,腎上腺皮質(zhì)功能不足患者,排水能力明顯降低,嚴重時可出現(xiàn)“水中毒”,如補充適量的糖皮質(zhì)激素即可得到緩解,而補充鹽皮質(zhì)激素則無效。有資料指出,在缺乏皮質(zhì)醇時,ADH釋放增多,集合管對水的重吸收增加。
(3)對血細胞的影響:糖皮質(zhì)激素可使血中紅細胞、血小板和中性粒細胞的數(shù)量增加,而使淋巴細胞和嗜酸性粒細胞減少,其原因各有不同。紅細胞和血小板的增加,是由于骨髓造血功能增強;中性粒細胞的增加,可能是由于附著在小血管壁邊緣的中性粒細胞進入血液循環(huán)增多所致;至于淋巴細胞減少,可能是糖皮質(zhì)激素使淋巴細胞DNA合成過程減弱,抑制胸腺與淋巴組織的細胞分裂。此外,糖皮質(zhì)激素還能促進淋巴細胞與渚酸性粒細胞破壞。
(4)對循環(huán)系統(tǒng)的影響:糖皮質(zhì)激素對維持正常血壓是必需的,這是由于:①糖皮質(zhì)激素能增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性(允許作用),這可能由于糖皮質(zhì)激素能嗇血管平滑肌細胞膜上的兒茶酚胺受體數(shù)量以及調(diào)節(jié)受體介導的細胞內(nèi)的信息傳遞過程;②糖皮質(zhì)激素能抑制具有血管舒張作用的前列腺素的合成;③糖皮質(zhì)激素能降低毛細血管的通透性,有利于維持血容量。腎上腺皮質(zhì)功能低下時,血管平滑肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性降低,毛細血管擴張,通透性增加,血壓下降,補充皮質(zhì)醇后可恢復。
另外,離體實驗證明,糖皮質(zhì)激素可增強心肌的收縮力,但在整體條件下對心臟的作用并不明顯。
(5)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用:當機體受到各種有害刺激,如缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張和焦慮不安等。血中ACTH濃度立即增加,糖皮質(zhì)激素也相應(yīng)增多。能引起ACTH與糖皮質(zhì)激素分泌增加的各種刺激稱為應(yīng)激刺激,而產(chǎn)生的反應(yīng)稱為應(yīng)激(stress)。在這一反應(yīng)中,除垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)參加外,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)也參加,所以,在應(yīng)激反應(yīng)中,血中兒茶酚胺含量也相應(yīng)增加。切珍重腎上腺髓質(zhì)的動物,可以抵抗應(yīng)激而不產(chǎn)生嚴重后果,而當去掉腎上腺皮質(zhì)時,則機體應(yīng)激反應(yīng)減弱,對有害刺激的抵抗力大大降低,嚴重時可危及生命。應(yīng)激反應(yīng)可能從以下幾個方面調(diào)節(jié)機體的適應(yīng)能力:
①減少應(yīng)激刺激引起的一些物質(zhì)(緩激肽、蛋白水解酶及前列腺素等)的產(chǎn)生量及其不良作用;②使能量代放運轉(zhuǎn)以糖代謝為中心,保持葡萄糖對重要器官(如腦和心)的供應(yīng);③在維持血壓方面起允許作用,增強兒茶酚胺對血管的調(diào)節(jié)作用。應(yīng)該指出,在應(yīng)激反應(yīng)中,除了ACTH、糖皮質(zhì)激素與兒茶酚胺的分泌增加外,β-內(nèi)啡肽、生長素、催乳素、抗利尿激素、胰主血壓素及醛固醇等均可增加,說明應(yīng)激反應(yīng)是多種激素參與并使機體抵抗力增強的非特異性反應(yīng)。
糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復雜,以上僅簡述了它們的主要作用。此外,還有多方面的作用,如促進胎兒肺表面活性物質(zhì)的合成,增強骨骼肌的收縮力,提高胃腺細胞對迷走神經(jīng)與胃泌素的反應(yīng)性,增加胃酸與胃蛋白酶原的分泌,抑制骨的形成而促進其分解等。臨床上使用大劑量的糖皮質(zhì)激素及其類似物,可用于抗炎、抗過敏、抗毒和抗休克。
2.鹽皮質(zhì)激素主要為醛固醇,對水鹽代謝的作用最強,其次為脫氧皮質(zhì)醇(表11-3)。
表11-3 幾種腎上腺皮質(zhì)激素對糖代謝作用的比較
激素 | 對糖代謝作用 | 保鈉排鉀作用 |
皮質(zhì)醇 | 1.0 | 1.0 |
可地松 | 0.8 | 0.8 |
皮質(zhì)酮 | 0.5 | 1.5 |
醛固酮 | 0.25 | 500 |
脫氧皮質(zhì)酮 | 0.01 | 30 |
表中數(shù)字代表皮質(zhì)激素的相對效力,以皮質(zhì)醇的效力為1.0,即醛固酮的保鈉排鉀作用為皮質(zhì)醇的500倍
醛固酮是調(diào)節(jié)機體水鹽代謝的重要激素,它促進腎遠曲小管及集合管重吸收鈉、水和排出鉀,即保鈉、保水和排鉀作用。當醛固酮分泌過多時,將使鈉和水貯留,引起高血鈉、高血壓和血鉀降低。相反,醛固酮缺乏時則鈉與水的排出過多,血鈉減少,血壓降低,而尿鉀排出減少,血鉀升高。關(guān)于醛固酮對腎的作用及其機制,可參閱第八章,另外,鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素一樣,以增強血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性,且作用比糖皮質(zhì)激素更強。
1.糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素的束狀帶及網(wǎng)狀帶,處于腺垂體保腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortiotropin,ACTH)的經(jīng)常性控制之下,無論是糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)分泌,還是在應(yīng)激狀態(tài)下的分泌,都受ACTH的調(diào)控,切除動物的垂體后,束狀帶與網(wǎng)狀帶萎縮,糖皮質(zhì)激素有分泌顯著減少,如及時補充ACTH,可使已發(fā)生萎縮的束狀帶與網(wǎng)狀帶基本恢復,糖皮質(zhì)激素有分泌回升。
(1)ACTH:ACTH是一個含39個氨基酸的多肽,分子量為4500,其化學結(jié)構(gòu)示于圖11-17。
圖11-17 人ACTH的化學結(jié)構(gòu)
ACTH分子上的1-24位氨基酸為生物活性所必需的,25-39位氨基酸可保護激素,減慢降解,延長作用時間。各種動物的ACTH前24位氨基酸均相同,因此,從動物(牛、羊、豬等)腺垂體提到的ACTH對人有效。目前,ACTH已能人工合成。在垂體,ACTH是由阿黑皮素原(POMC)經(jīng)酶分散而來,同時產(chǎn)生β-MSH。ACTH再經(jīng)酶分解生成α-MSH,ACTH的第4-10位氨基酸與α-MSH第4-10位氨基酸和β-MSH第11-17位氨基酸相同,這部分氨基酸是產(chǎn)生MSH活性最小單位,因此ACTH也具有促黑素細胞產(chǎn)生黑色素的作用。
ACTH的分泌呈現(xiàn)日節(jié)律波動,入睡后ACTH分泌逐漸減少,午夜最低,隨后又逐漸增多,至覺醒起床前進入分泌高峰,白天維持在較低水平,入睡時再減少。由于ACTH分泌的日節(jié)律波動,促糖皮質(zhì)激素的分泌也出現(xiàn)相應(yīng)的波動。ACTH分泌的這種日節(jié)律波動,是由下丘腦CRH節(jié)律性釋放所決定的。
ACTH 不但刺激糖皮質(zhì)激素的分泌,也刺激束狀帶與網(wǎng)狀帶細胞的生長發(fā)育,關(guān)于ACTH的作用機制已基本清楚。在束狀還與網(wǎng)狀帶細胞膜上存在ACTH特異性受體,在Ca2+存在的條件下,ACTH與膜受體結(jié)合,激活腺苷酸環(huán)化酶,通過cAMP激活蛋白激酶,蛋白激酶起三項重要作用;①使核糖蛋白磷酸化,促進mRNA形成一種特殊蛋白質(zhì),使膽固醇得以進入線粒體,并經(jīng)側(cè)鏈解形成孕烯醇酮,以進一步合成糖皮質(zhì)激素;②使磷酸化酶活化,促進糖原分解,產(chǎn)生ATP,提供能量,另外還通過戊糖旁路產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ(NADPH),以利膽固醇的羥化過程;③使膽固醇酯活化,促進其轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀?,提供激素合成的原料。在ACTH促進腎上腺皮質(zhì)細胞合成糖皮質(zhì)激素的同時,束狀帶細胞膜對葡萄糖與膽固醇的轉(zhuǎn)運機制增強,使較多的葡萄糖與膽固醇進入細胞內(nèi)(圖11-18)。
圖11-18 ACTH作用機制示意圖
HDL:高密度脂蛋白 AC:腺苷酸環(huán)化酶
(2)ACTH分泌的調(diào)節(jié):ACTH調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌,而ACTH的分泌受下丘腦CRH的控制又與糖皮質(zhì)激素有反饋調(diào)節(jié)。下丘腦CRH神經(jīng)元和其他下丘腦調(diào)節(jié)肽神經(jīng)元一樣,又受腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。應(yīng)激刺激作用于神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位,最后通過神經(jīng)遞質(zhì),將信息匯集于CRH神經(jīng)元,然后借CRH控制腺垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素細胞分泌ACTH。此外,當血中糖皮質(zhì)激素濃度升高時,可使腺垂體釋放ACTH減少,ACTH的合成也受到抑制,腺垂體對CRH的反應(yīng)也性減弱。糖皮質(zhì)激素的負反饋調(diào)節(jié)主要作用于垂體,也可作用于下丘腦,這后一種反饋稱為長反饋。ACTH還可反饋抑制CRH神經(jīng)元,稱為短反饋。至于是否存在CRH對CRH神經(jīng)地的超短反饋,尚不能肯定。
綜上所述,下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)組成一個密切聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的功能活動軸,從而維持血中糖皮質(zhì)激素濃度的相對穩(wěn)定和在不同狀態(tài)下的適應(yīng)性變化(圖11-19)。
2.鹽皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) 醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。另外,血K+,血Na+濃度可以直接作用于球狀帶,影響醛固酮的分泌(詳見第四章與第八章)。
圖11-19 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)示意圖
實線表示促進 點線表示抑制
在正常情況下,ACTH對醛固酮的分泌并無調(diào)節(jié)作用,但切除垂體后,在應(yīng)激醛固酮的分泌反應(yīng)減弱,提示在應(yīng)激情況下,ACTH對醛固酮的分泌可能起到一定的支持作用。
腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞分泌腎上腺素(epinephrine,E)和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)都是兒茶酚胺激素。
髓質(zhì)激素的合成與交感神經(jīng)節(jié)后纖維合成去甲腎上腺素的過程基本一致,不同的是在嗜鉻細胞胞漿中存在大量的苯乙醇胺氮位甲基移位酶(phenylethanolamine-N-methyltransferase,PNMT),可使去甲腎上腺素甲基化而成腎上腺素。合成髓質(zhì)激素有原料分為酪氨酸,其合成過程為:酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲腎上腺素→腎上腺素,各個步驟分別在特異酶,如酷氨酸羥化酶、多巴脫羥酶、多巴胺β-羥化酶及PNMT的作用下,最后生成腎上腺素。
腎上腺素與去甲腎上腺素一起貯存在髓質(zhì)細胞的囊泡里內(nèi),以待釋放。髓質(zhì)中腎上腺素與去甲腎上腺素的比例大約為4:1,以腎上腺素為主。在血液中去甲腎上腺素除由髓質(zhì)分泌外,主要來自腎上腺素能神經(jīng)纖維末梢,而血中腎上腺素主要來自腎上腺髓質(zhì)。
在體內(nèi)的腎上腺素與去甲腎上腺素通過單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)與兒茶酚-O-甲基移位酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)的作用而滅活。
髓質(zhì)與交感神經(jīng)系統(tǒng)組成交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),或稱交感-腎上腺系統(tǒng),所以,髓質(zhì)激素的作用與交感神經(jīng)緊密聯(lián)系,難以分開。生理學家Cannon最早全面研究了交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的作用,曾提出應(yīng)急學說(emergency reactionhypothesis),認為機體遭遇特殊情況時,包括畏懼、劇痛、失血、脫水、乏氧、暴冷暴熱以及劇烈運動等,這一系統(tǒng)將立即調(diào)動起來,兒茶酚胺(去腎上腺素、腎上腺素)的分泌量大大增加。兒茶酚胺作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),提高其興奮性,使機體處于警覺狀態(tài),反應(yīng)靈敏;呼吸加強加快,肺通氣量增加;心跳加快,心縮力增強,心輸出量增加。血壓升高,血液循環(huán)加快,內(nèi)臟血管收縮,骨骼肌血管舒張同時血流量增多,全身血液重新分配,以利于應(yīng)急時重要器官得到更多的血液供應(yīng);肝糖原分解增加,血糖升高,脂肪分解加強,血中游離脂肪酸增多,葡萄糖與脂肪酸氧化過程增強,以適應(yīng)在應(yīng)急情況下對能量的需要??傊?,上述一切變化都是在緊急情況下,通過交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生的適應(yīng)性反應(yīng),稱之為應(yīng)急反應(yīng)。實際上,引起應(yīng)急反應(yīng)的各種刺激,也是引起應(yīng)激反應(yīng)的刺激,當機體受到應(yīng)激刺激時,同時引起應(yīng)急反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng),兩者相輔相成,共同維持機體的適應(yīng)能力。
1.交感神經(jīng) 髓質(zhì)受交感神經(jīng)膽堿能節(jié)前纖維支配,交感神經(jīng)興奮時,節(jié)前纖維末梢釋放乙酰膽堿,作用于髓質(zhì)嗜鉻細胞上的N型受體,引起腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放。若交感神經(jīng)興奮時間較長,則合成兒茶酚胺所需要的酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶以及PNMT的活性均增強,從而促進兒茶酚胺的合成。
2.ACTH與糖皮質(zhì)激素動物摘除垂體后,髓質(zhì)中酪氨酸氫化酶、多巴胺β-羥化酶與PNMT的活性降低,而補充ACTH則能使這種酶的活性恢復,如給予糖皮質(zhì)激素可使多巴胺β-羥化酶與PNMT活性恢復,而對酪酸羥化酶未見明顯影響,提示ACTH促進髓質(zhì)合成兒茶酚胺的作用,主要通過糖皮質(zhì)激素,也可能有直接作用。腎上腺皮質(zhì)的血液經(jīng)髓質(zhì)后才流回循環(huán),這一解剖特點有利于糖皮質(zhì)激素直接進入髓質(zhì),調(diào)節(jié)兒茶酚胺的合成。
3.自身反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素或多巴胺在髓質(zhì)細胞內(nèi)的量增加到一定數(shù)量時,可抑制酪氨酸羥化酶。同樣,腎上腺素合成增多時,也能抑制PNMT的作用,當腎上腺素與去甲腎上腺素從細胞內(nèi)釋入血液后,胞漿內(nèi)含量減少,解除了上述的負反饋抑制,兒茶酚胺的合成隨即增加(圖11-20)。
圖11-20 腎上腺髓質(zhì)激素生物合成示意圖
PNMT:苯乙醇胺氮位甲基移位酶
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