【關(guān)鍵詞】 中藥 腫瘤 免疫
根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，主要有兩大類抗腫瘤中藥：一類是細(xì)胞毒藥物，即對腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，主要含有天然抗腫瘤活性成分，可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。第二類是具有免疫增強作用、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑樣作用的藥物，通過調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽的失衡，改善機(jī)體全身的病理狀態(tài)，增加機(jī)體自身的抗病力。有些中藥的某類成分屬于免疫促進(jìn)劑，攜帶特定信息，易被遭受腫瘤細(xì)胞作用的機(jī)體正常組織所識別，使受損的免疫功能恢復(fù)至正常水平。這些中藥通過作用于機(jī)體的調(diào)控物質(zhì)，相當(dāng)于中醫(yī)所說的陰陽二象，針對患者免疫功能狀態(tài)進(jìn)行均衡調(diào)適，達(dá)到抗腫瘤的目的[1]。運用中醫(yī)藥進(jìn)行抗腫瘤研究須遵循中醫(yī)的整體觀念與辯證論治，在探討中醫(yī)藥抗腫瘤的具體規(guī)律時則須借助現(xiàn)代科技手段從微觀方面加以闡述。當(dāng)前，對中醫(yī)藥抗腫瘤作用的研究已經(jīng)發(fā)展到細(xì)胞水平、分子水平甚至基因水平，現(xiàn)將不同中藥的作用機(jī)制簡述如下。
1 對腫瘤細(xì)胞的作用
1.1 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療是腫瘤治療的研究熱點之一，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化作為一種潛在的治療方法已經(jīng)受到重視。丹參酮對人宮頸癌細(xì)胞株（ME180）具有較好的誘導(dǎo)分化作用，經(jīng)處理后細(xì)胞形態(tài)向良性分化、生長緩慢、集落形成率明顯降低，細(xì)胞RNA雜交發(fā)現(xiàn)c-myc、Ha-ras癌基因表達(dá)明顯降低[2]。端粒酶是一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶，為RNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體，它可彌補染色體由于細(xì)胞分裂出現(xiàn)的末端進(jìn)行性縮短，使細(xì)胞無限增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，故而，可將端粒酶視為腫瘤細(xì)胞增殖的指標(biāo)?？鄥A處理的人白血病細(xì)胞株K562，形態(tài)趨向紅細(xì)胞系分化，同時端粒酶活性明顯降低[3]。
1.2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是許多中藥殺傷腫瘤細(xì)胞的重要途徑之一。許多抗腫瘤中藥對細(xì)胞周期有特異的阻斷作用，這種作用受多種基因精確又復(fù)雜的相互調(diào)控，最終通過這些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)實現(xiàn)對細(xì)胞增殖表型的直接調(diào)節(jié)[4～6]。大多數(shù)抗腫瘤中藥為細(xì)胞周期特異性藥物，主要殺傷處于增殖期的細(xì)胞，特別是S期和M期細(xì)胞。還有的中藥通過抑制DNA合成過程中所需的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA聚合酶活性，干擾DNA復(fù)制、抑制DNA合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞生長。根據(jù)丹參酮抗腫瘤細(xì)胞的實驗結(jié)果[2]，丹參酮的抗腫瘤機(jī)制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，從而抑制腫瘤生長?？鼓[瘤方劑（當(dāng)歸補血湯：黃芪、當(dāng)歸等）能明顯誘導(dǎo)p53蛋白高度表達(dá)，當(dāng)p53蛋白表達(dá)量增高到一定程度后，可以經(jīng)過信息傳遞系統(tǒng)途徑使細(xì)胞周期阻滯于分裂期[7]。大蒜油可促進(jìn)人胃癌BGC-823細(xì)胞的抑癌基因p53表達(dá)，抑制細(xì)胞惡性增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。淫羊藿苷能使凋亡相關(guān)基因bcl-2、c-myc表達(dá)下降[9]。As2O3對bcl-2基因的表達(dá)，無論從RNA水平還是蛋白質(zhì)水平都有下調(diào)作用，已被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病[10]。這些發(fā)現(xiàn)為應(yīng)用促進(jìn)細(xì)胞凋亡中藥治療惡性腫瘤提供了有利的依據(jù)。
1.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路 機(jī)體內(nèi)任何化學(xué)物質(zhì)如激素、神經(jīng)介質(zhì)、生長因子以及各種藥物分子，都不能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生效應(yīng)，而必須通過和細(xì)胞相關(guān)受體結(jié)合，經(jīng)信號轉(zhuǎn)換，把信息傳遞到靶部位產(chǎn)生作用。因此，從信號通路的角度研究中醫(yī)藥抗腫瘤機(jī)制，具有重要的理論意義和實際價值。黃姜素通過抑制蛋白質(zhì)激酶、酪氨酸激酶活性以及花生四烯酸代謝，阻礙細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，從而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。某些中藥所含的槲皮素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制與蛋白激酶C（PKC）、cAMP等信號分子有關(guān)：PKC可拮抗糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡，槲皮素作為PKC的拮抗劑，能逆轉(zhuǎn)這種作用。許多實驗和事實表明，信號系統(tǒng)的信息傳遞與調(diào)節(jié)很可能是中西藥對腫瘤細(xì)胞作用的共同物質(zhì)基礎(chǔ)之一[7]。
1.4 直接殺傷腫瘤細(xì)胞 許多中草藥及其有效成分可通過抑制細(xì)胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，如DNA、微管和其他相關(guān)性酶，影響腫瘤細(xì)胞分型以及蛋白質(zhì)合成，起到直接殺傷甚至殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。DNA引物酶——多聚酶α以復(fù)合體形式存在于細(xì)胞核中，其功能是完成引物的合成及延長，腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制十分活躍，此酶復(fù)合體的活性也明顯高于正常細(xì)胞。綠茶提取物可與DNA引物酶——多聚酶α復(fù)合體非競爭性結(jié)合，改變酶的空間構(gòu)象，減弱酶殺傷活性，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11]。大蒜油對人胃癌BGC-823細(xì)胞也有直接破壞、殺傷的作用[8]。
1.5 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥 腫瘤細(xì)胞對多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性是造成腫瘤治療失敗的主要原因之一，而產(chǎn)生交叉耐藥的根本原因在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有多藥耐藥基因，其編碼的P-糖蛋白（Pgp）高表達(dá)是產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）的主要機(jī)制。逆轉(zhuǎn)MDR已成為治療腫瘤的一個方向，也是個涵待解決的重要問題。在體外實驗中有人從中藥制劑篩選出Ans-11、Fww-13、Tul-17三種中藥逆轉(zhuǎn)劑，都能明顯增強多藥耐藥細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，有效逆轉(zhuǎn)Pgp高表達(dá)人卵巢腫瘤細(xì)胞SKVLB對長春花堿的耐藥性。由于鈣離子通道阻滯劑也具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用，它們能與P170蛋白結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增高，起到抗腫瘤作用，因此推測中藥的抗多藥耐藥或許具有鈣離子通道阻滯劑樣作用[7]。
2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能狀態(tài)
機(jī)體免疫系統(tǒng)具有限制腫瘤細(xì)胞生長的能力，通過改變宿主對腫瘤的生物反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能，在腫瘤治療中已經(jīng)受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。中藥對荷瘤機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用是較為重要的抗腫瘤機(jī)制之一。荷瘤狀態(tài)下，T細(xì)胞功能不全和受抑制使機(jī)體抗腫瘤能力下降，表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)量減少、功能改變、T細(xì)胞亞群比例失調(diào)。隨著腫瘤生長，總T細(xì)胞和Th細(xì)胞進(jìn)行性下降、Th/Ts下降，其中Th細(xì)胞下降與腫瘤生長加速、擴(kuò)散相一致，Ts上升伴有腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。有些補益類中藥能誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等釋放，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、調(diào)整T細(xì)胞亞群比例、提高NK、LAK細(xì)胞活性、提高CTL的攻擊力、增強腫瘤細(xì)胞的免疫原性，使其更易遭到攻擊，并使之失去轉(zhuǎn)移能力而崩解。例如六味地黃湯能保護(hù)血紅蛋白、白細(xì)胞、血細(xì)胞板功能，保護(hù)NK細(xì)胞活性，增強T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增強機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞的增殖能力，提高血中淋巴細(xì)胞數(shù)量等[12]；地黃多糖可拮抗腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞活性的抑制作用，改善IL-2分泌，顯著提高CTL細(xì)胞活性，有效阻止CD4+T、CD8+T細(xì)胞比值上升，使具有殺傷功能的CD8+亞群處于優(yōu)勢地位，發(fā)揮對腫瘤的殺傷效應(yīng)[13]。
3 作用于腫瘤血管
腫瘤血管生長迅速、紊亂，且分布十分豐富，腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移都與血管生長關(guān)系密切，破壞腫瘤血管是抗腫瘤治療的重要內(nèi)容。紅素（從雷公藤根部分離出的一個生物活性單體）可對新生血管從多方面產(chǎn)生抑制作用；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的能力、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等[14]。有的活血藥可阻止腫瘤區(qū)纖維蛋白原沉積，利于藥物或免疫活性物質(zhì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，甚至可以直接使腫瘤細(xì)胞變性、壞死、改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，增強其對放、化療的敏感性?；⒄?、穿山甲可促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)，使轉(zhuǎn)移灶內(nèi)新生毛細(xì)血管退化。國外關(guān)于抗腫瘤血管生成的研究已進(jìn)入分子水平，而中醫(yī)藥對腫瘤血管作用的研究還不夠深入[7]。
4 抗突變作用
致癌與致突變存在的密切關(guān)系，大多數(shù)致突變物質(zhì)都具有致癌作用，比如強氧化性自由基損害正常細(xì)胞、導(dǎo)致細(xì)胞突變，就是腫瘤發(fā)生的原因之一。固金片（人參、田七、絞股藍(lán)等藥材組成的復(fù)方制劑）能促使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、過氧化物酶活性提高，抑制自由基造成的損傷，發(fā)揮抗腫瘤作用。姜黃素自然產(chǎn)生的酚和抗氧化劑對不同致癌因子、致突變因子都有抑制作用，可以增強DNA的穩(wěn)定性，保護(hù)DNA免受氧化損傷[15]。
5 展望
中藥的抗腫瘤作用越來越得到國際社會的承認(rèn)，它的新進(jìn)展很多，而且作用機(jī)制還有很多有待于去發(fā)現(xiàn)、探索。在已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物中，中藥具有作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特、時間持久、多靶點、多途徑、抗腫瘤譜廣、毒副作用輕等優(yōu)點，是多方向、多途徑、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用等特點，對于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤病人的生存質(zhì)量、延長生命方面都有顯著療效。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是近年來國內(nèi)外研究的熱點之一，這些研究一方面可以揭示中藥抗腫瘤的作用和機(jī)制，進(jìn)而尋找到新的更有效的抗腫瘤藥，提高惡性腫瘤的治愈率；另一方面也可以進(jìn)一步提示腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制，進(jìn)而更有效地控制惡性腫瘤的發(fā)病率。然而，目前對中藥抗腫瘤作用研究得還不夠具體，對機(jī)制的闡明也欠深刻，應(yīng)用范圍還不明確，雖然對中藥及復(fù)方抗腫瘤作用在分子生物學(xué)水平上進(jìn)行了廣泛的研究，但應(yīng)該有計劃、有目的的與手術(shù)治療、放療、化療相結(jié)合，以期減少不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效，使中藥及復(fù)方對腫瘤的預(yù)防和治療的某些方面發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢?？傊兴帉δ[瘤的治療具有巨大的潛力和不可替代的優(yōu)勢，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制會被進(jìn)一步揭示，我們應(yīng)該積極采用國內(nèi)外最有效的方法加深中藥抗腫瘤機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究，為中醫(yī)藥抗腫瘤研究創(chuàng)造更可喜的成績。
【參考文獻(xiàn)】
[1] 周岱瑜，主編．臨床中醫(yī)腫瘤學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：596～604．
[2] 鄭國燦，李智英．丹參酮Ⅰ對HepG2細(xì)胞抑制作用的體外實驗研究[J]．現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2004，32（5）：296～298．
[3] 李貴海，潘成業(yè)，孫付軍，等．中藥生物堿逆轉(zhuǎn)小鼠S180肉瘤細(xì)胞獲得性多藥耐藥相關(guān)生物因子的過度表達(dá)[J]．中國中藥雜志，2005，30（3）：1844～1848．
[4] Prerz R,Wu N,Klipfel AA,et al.A better cell cycle target for gene therapy of colorectal cancer:cycli G.J Gastrointest Surg[J].2003，7(70);884～889．
[5] Laiho M,Latonen L.Cell cycle control,DNA damage checkpoints and cancer.Am Med[J].200335(6):391～397
[6] Malumbres M,Carnero A.Cell cycle cycle deregulation:a common motif in cancer.Prog Cell Cycle Res[J].2003，5:5～18．
[7] 賀新懷，席孝賢，主編．中醫(yī)藥免疫學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002，345～364．
[8] 張森，萬德森，肖錫賓，等．大蒜油激活鼠肝枯否細(xì)胞抗癌作用的實驗研究[J]．大腸肛門病外科雜志，2005，11（4）：257～259．
[9] 李梨，周岐新，石京山．淫羊藿苷藥理作用研究進(jìn)展[J]．中國藥房，2005，16（12）：952～954．
[10] Soignet SL,Frankel SR,Douer D,et al.United States multicenter study of arsenic troxide in relapsed acute promyelocytic leukemia[J].Clin Oncol，2001，19(18)．
[11] 王介明．綠茶多酚抑制前列腺癌的作用[J]．國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊，2005，27（4）：155．
[12] 高紹榮，夏海平，張華，等．乳腺癌TAM療后綜合征/中醫(yī)藥療法六味地黃湯加味/治療應(yīng)用[J]．國醫(yī)論壇，2005，20（2）：24～25．
[13] 齊春會，付艷榮，張永祥，等．六味地黃多糖CA423對小鼠B細(xì)胞功能的作用[J]．中國藥理學(xué)通報，2000，17（4）：469～473．
[14] 黃煜倫，周幽心，周岱，等．雷公藤紅素抑制血管生成的實驗研究[J]．中華腫瘤雜志，2003，25（5）：429～432．
[15] 胡志全，郭輝，諶科，等．姜黃素誘導(dǎo)雄激素非依賴性前列腺癌PC3細(xì)胞周期阻滯和凋亡研究[J]．中華實驗外科雜志，2005，22（10）：1222～1224．
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