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β-內酰胺類與大環(huán)內酯類抗生素聯(lián)合應用的合理性
聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用而提高療效，降低毒性反應和延遲、減少耐藥性的發(fā)生。傳統(tǒng)的藥理學認為：快效抑菌劑的抗菌藥物因可快速抑制細菌細胞內蛋白質合成，使細菌處于靜止狀態(tài)，至使作用于細菌繁殖期的細菌繁殖期殺菌劑抗菌藥物作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用。對此，有學者提出了質疑，經大量實驗研究及臨床實踐，證明兩類藥物聯(lián)用無拮抗作用，并具有互補、協(xié)同功效，減少了單一用藥產生的耐藥性。
一、體外實驗
1．銅綠假單胞菌
銅綠假單胞菌是引起臨床各種感染和院內感染的最常見的病原菌之一，它對多種抗生素耐藥，在臨床分離的革蘭陰性菌中所占比率最大。方向群等建立了銅綠假單胞菌的體外模型，從試驗結果證明，紅霉素可以有效抑制多糖蛋白復合物（GLX）合成。抗菌藥物協(xié)同試驗還證明，亞胺培南聯(lián)合紅霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的作用。在紅霉素作用下，相同濃度的亞胺培南可以抑制更多的銅綠假單胞菌。而紅霉素本身對銅綠假單胞菌并無直接的抑菌活性而可以抑制GLX的合成，而是提高亞胺培南對生物被膜（BF）的滲透從而增強其對BF上的銅綠假單胞菌的抑菌活性。
2．肺炎克雷伯菌
肺炎克雷伯菌同樣是人類呼吸道和腸道的條件致病菌。當人體抵抗力減低、手術或黏膜屏障受損時可侵入血循環(huán)、腸道外組織或器官而引起敗血病、尿路感染、肺炎等。張克良等研究了阿奇霉素與頭孢噻肟對30株臨床分離肺炎克雷白桿菌的聯(lián)合抗菌效應。實驗結果表明，頭孢噻肟與阿奇霉素體外聯(lián)用后，兩藥的最低抑菌濃度（MIC）均有明顯降低；累積抑菌率有較大提高；20％為協(xié)同作用，63％為相加作用，7％為拮抗作用。先后聯(lián)用與同時應用其抗菌效應無顯著性差異（P＞0.05）。
3．葡萄球菌
承曉京等研究了頭孢噻肟與阿奇霉素聯(lián)合用藥對32株臨床分離的金黃色葡萄球菌的體外抗菌效應。結果顯示，聯(lián)用后金黃色葡萄球菌MIC明顯下降，抗菌作用明顯增加。協(xié)同作用為12.5％，相加作用為68.75％，無關作用為18.75％，無拮抗作用。
二、臨床治療
1．社區(qū)獲得性肺炎
近年來肺炎鏈球菌對青霉素類、頭孢類和大環(huán)內酯類的耐藥性持續(xù)上升，單用β-內酰胺類抗生素或大環(huán)內酯類明顯覆蓋不足且容易耐藥。采用聯(lián)合用藥，提高了療效，同時也有可能減低單一用藥和時間帶來的耐藥菌株的產生。許多學者對臨床確診為社區(qū)獲得性肺炎的患者應用β-內酰胺類抗生素與大環(huán)內酯類抗菌素生素聯(lián)合治療，均獲得了滿意的療效。如阿奇霉素聯(lián)合頭孢呋辛鈉，觀察組在退熱、肺部羅音和癥狀消失及治愈時間均較對照組短，差異有非常顯著性。
2．急性化膿性扁桃體炎
急性化膿性扁桃體炎是兒童常見病、多發(fā)病，主要致病菌為乙型溶血性鏈球菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌。由于近年來抗生素的濫用導致細菌耐藥性增加致使治療時間延長，治療效果降低。青霉素聯(lián)合紅霉素治療兒童化膿性扁桃體炎療效好、起效快、副作用小、安全性好。
3．支氣管擴張
羅紅霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療支氣管擴張合并感染，療效顯著高于單用β-內酰胺類抗生素，且聯(lián)合用藥組的平均住院天數(shù)與治療費用低于對照組。
4．幽門螺旋桿菌感染
近幾年許多臨床醫(yī)師使用大環(huán)內酯類抗生素聯(lián)用阿莫西林加質子泵類藥物治療因幽門螺旋桿菌感染的消化性潰瘍。克拉霉素口服吸收快、血藥濃度高，通過阻礙細胞核蛋白50S來聯(lián)結，抑制蛋白的合成，可有效清除幽門螺旋桿菌。阿莫西林在水中微溶，殺菌作用強口服后藥物分子中的內酰胺基可立即水解生成肽鍵，與細菌體內的轉肽酶結合使之失活，抑制糖肽生產，從而切斷合成細胞壁的唯一途徑，使細菌細胞破裂溶解。新型大環(huán)內酯類藥物配合β-內酰胺類及質子泵抑制劑組成的三聯(lián)治療，是目前公認的最為有效的首選方案。而阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)方案或加枸櫞酸鉍或雷尼替丁的四聯(lián)方案，為倍受推崇的幽門螺旋桿菌感染高效根除方案。
三、總結
臨床感染的情況極其復雜，混合性感染具多，細菌往往不處在同一生長狀態(tài)，聯(lián)合用藥時，繁殖期殺菌劑可以殺滅繁殖期細菌，抑菌劑可以抑制生長期細菌的繁殖。而且兩類藥物的抗菌機制也不同，β-內酰胺類抗生素是與細菌的細胞外膜上青霉素結合蛋白結合，使細胞壁合成受阻，最后細菌破裂死亡；而大環(huán)內酯類是抑制細菌蛋白質合成致細菌死亡，聯(lián)合用藥同時阻斷細菌的生長繁殖過程。近年來大環(huán)內酯類可抑制細菌生物被膜的形成也有很多報道，細菌的表面有磷酸、鈣、血小板及紅細胞附著，形成堅硬的菌膜，β-內酰胺類抗生素無法到達細菌的細胞外膜上與青霉素結合蛋白結合，而大環(huán)內酯類抗生素可在菌膜上形成孔穴，有利于β-內酰胺類抗生素通過孔穴進入菌膜內層，達到殺滅菌膜內部細菌的作用，具有互補、協(xié)同功效，從而達到良好的臨床治療效果。而不應把兩類藥物聯(lián)用視為不合理用藥。然而，面對細菌耐藥性日益增多，為防止濫用，醫(yī)生要嚴格遵守抗菌藥物臨床應用指導原則，依據(jù)細菌種類及藥敏試驗結果選用抗生素，安全有效地控制感染。
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