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云閑秋忙問：
克齡蒙、芬嗎通是避孕藥嗎？有避孕作用嗎？它們和低劑量復(fù)方口服避孕藥有什么區(qū)別？
山西省太原市婦幼保健院李艷老師答：
首先我們來了解復(fù)方短效口服避孕藥相關(guān)問題。復(fù)方短效口服避孕藥使用已經(jīng)五十多年歷史了，期間不斷發(fā)展，主要體現(xiàn)在3個方面：降低雌激素含量，以減少不良反應(yīng)；開發(fā)不同類型的高活性的孕激素；改變給藥方案。復(fù)方短效口服避孕藥是含有雌激素和孕激素的復(fù)方制劑，而低劑量即炔雌醇小于或等于35微克的復(fù)方短效口服避孕藥，是世界衛(wèi)生組織WHO推薦使用的避孕藥。目前大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實，低劑量復(fù)方短效口服避孕藥除了避孕效果顯著外，健康獲益也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其可能存在的風(fēng)險。低劑量復(fù)方短效口服避孕藥是由雌激素和孕激素組成的，但是是以孕激素活性為最強的。它的雌激素大部分是炔雌醇，而在國外，還有天然的雌激素，如戊酸雌二醇、17β-雌二醇等。它是以孕激素不同而不同的。第一代孕激素是：炔諾酮、甲地孕酮，這一代孕激素的雄激素活性比較強，現(xiàn)已少用。第二代孕激素是左炔諾孕酮，也是曼月樂中的成分。第三代孕激素包括去氧孕烯，這是媽富隆和美欣樂里面的成分，孕二烯酮這是敏定偶中的孕激素成分，第三代孕激素與第一代孕激素相比，其抑制排卵的作用更強，且雄激素作用已經(jīng)非常微弱了。現(xiàn)在還有新一代孕激素屈螺酮，這是優(yōu)思明和優(yōu)思悅中的孕激素成分，除了具有孕激素活性以外，還有抗雄激素活性及抗鹽皮質(zhì)激素活性，可以有效控制體重、降低血壓等作用。
復(fù)方短效口服避孕藥中，避孕作用主要是以孕激素為主的。孕激素可以抑制LH、抑制排卵；使宮頸黏液變黏稠；抑制子宮內(nèi)膜生長。雌激素起輔助作用，可以抑制FSH、協(xié)同抑制排卵；支持子宮內(nèi)膜，防止孕激素突破性出血；通過增加孕激素受體來增加孕激素的活性。
復(fù)方短效口服避孕藥50多年的使用中，雌激素使用劑量越來越小，由最初1960年炔雌醇甲醚150μg，一直到1988年研發(fā)的美欣樂，炔雌醇是20μg，目前新研發(fā)的優(yōu)思悅也是20μg，其余的炔雌醇大部分為30μg，達英是35μg。目前我國臨床上使用的多為低劑量復(fù)方短效口服避孕藥，其中炔雌醇劑量小于或等于35μg，如媽富隆、優(yōu)思明、達英等。
為什么雌激素劑量越來越小呢？這是因為炔雌醇雖然易于吸收、活性強，可以降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，但是卻可以使1/3的患者甘油三酯升高。它還有其他副作用：比如惡心、乳房觸痛、頭疼、水鈉潴留等，但是最大的危害是血栓的風(fēng)險，所以其劑量越來越低。
那為什么復(fù)方口服避孕藥不去除雌激素，單用孕激素作為口服避孕藥呢？要想回答這個問題，我們需要來回顧雌激素在避孕藥中作用機制：
1可以協(xié)同孕激素來抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育，從而抑制排卵，達到避孕的目的，如果正確使用，避孕效果可達到99%。
2可以通過增加孕激素受體來增加孕激素的活性。
3減少單用孕激素時不規(guī)則出血的發(fā)生，因為長期使用孕激素可以使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)蛻膜化，雌激素不能維持子宮內(nèi)膜的完整性，導(dǎo)致孕激素突破性出血。為了減少突破性出血的發(fā)生，需要加入雌激素。
正因為復(fù)方短效口服避孕藥中雌激素有這么多的作用，所以避孕藥中的雌激素劑量只能越來越少，但是不能去除。而如果單用孕激素作為避孕藥，使用中不規(guī)則出血發(fā)生率高（孕激素突破性出血）；避孕效果不及復(fù)方短效口服避孕藥，在使用時有40%的婦女仍有排卵，這是因為單用孕激素作為避孕藥的劑量明顯小于復(fù)方口服避孕藥中孕激素劑量；使用過程中，容易形成卵巢囊腫。
低劑量復(fù)方口服避孕藥中雌孕激素均為高效的激素，所以能抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育，從而達到避孕的效果，正因為避孕藥的雌激素和孕激素有這么高效，所以它有很多避孕以外的作用，比如說可以治療異常子宮出血，治療原發(fā)性痛經(jīng)、月經(jīng)過多及多囊卵巢綜合征等疾病，預(yù)防乳腺良性囊腫、卵巢功能性囊腫的發(fā)生，預(yù)防宮外孕等等。
世界衛(wèi)生組織WHO關(guān)于低劑量即炔雌醇小于或等于35μg的復(fù)方短效口服避孕藥使用方法分級分為四級：
1級，使用這種避孕方法沒有任何的限制。
2級，使用這種避孕方法益處大于風(fēng)險。
3級，使用這種避孕方法風(fēng)險大于益處。
4級，使用這種避孕方法存在不可接受的健康風(fēng)險。
我們來記住一些常見1級使用情況：年齡范圍從月經(jīng)初潮至40歲、BMI＜30、良性乳腺疾病、良性卵巢腫瘤、子宮肌瘤、盆腔炎性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重痛經(jīng)、宮外孕史、靜脈曲張、甲狀腺疾病、結(jié)核病、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等。這些都是1級避孕藥適用的常見情況，也就是說使用時沒有任何限制。
下面我們來了解低劑量復(fù)方短效口服避孕藥降低雄激素及轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜的機理：睪酮入血以后19%與白蛋白相結(jié)合，80%與性激素結(jié)合球蛋白相結(jié)合，游離的只有1%，而游離的雄激素具有活性，結(jié)合的雄激素沒有活性，復(fù)方短效口服避孕藥中，炔雌醇可以使性激素結(jié)合球蛋白升高，從而使游離的雄激素減少；復(fù)方口服避孕藥所含的為高效的雌孕激素，故可以抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育，降低LH，因為卵泡膜細(xì)胞在LH作用下生成雄激素，雄激素進入顆粒細(xì)胞，FSH促進芳香化酶活性，將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這就是兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說，所以使用復(fù)方短效口服避孕藥將LH降低后，雄激素也降低了；另外使用避孕藥還可通過減少孕烯醇酮或直接影響促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，抑制腎上腺來源的雄激素的生成。復(fù)方短效口服避孕藥雖然含有雌激素及孕激素，但是是以孕激素活性為最強，所以也可以充分轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜。故對有高雄激素的患者使用復(fù)方短效口服避孕藥既可降低雄激素，又可保護子宮內(nèi)膜。
大家一定要明白，我們目前常用的低劑量復(fù)方短效口服避孕藥，達英、優(yōu)思明、媽富隆都有以上作用，也就是說它們都能降低雄激素同時又可保護子宮內(nèi)膜，所以都可以用于多囊卵巢綜合征的治療。
下面我們具體來了解臨床中常見的這三種低劑量復(fù)方短效口服避孕藥：
1達英-35：達英-35是炔雌醇35μg +環(huán)丙孕酮2mg，其孕激素成分是環(huán)丙孕酮，環(huán)丙孕酮是抗雄活性最強的孕激素，它通過多種環(huán)節(jié)來降低雄激素，有效改善高雄的癥狀和體征。所以常用于治療多囊卵巢綜合征。
2優(yōu)思明：優(yōu)思明是炔雌醇30μg +3mg的屈螺酮組成，其孕激素成分為屈螺酮。屈螺酮的特點：具有抗雄激素的活性，但抗雄激素活性僅為環(huán)丙孕酮的1/3。具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，能夠防止水鈉在體內(nèi)潴留，可以有效控制體重和血壓。
3媽富?。簨尭宦∈侨泊拼?/span>30μg +去氧孕烯0.15mg，而達英-35中環(huán)丙孕酮是2mg，優(yōu)思明中的屈螺酮是3mg，從中可以看出去氧孕烯是一個非常高效的孕激素。
這3種低劑量復(fù)方短效口服避孕藥都可以治療多囊卵巢綜合征，都可以調(diào)整月經(jīng)周期，保護子宮內(nèi)膜。
現(xiàn)在要明確一個問題，復(fù)方短效口服避孕藥為什么常在月經(jīng)5天之內(nèi)使用呢？這是因為復(fù)方短效口服避孕藥是雌孕激素復(fù)方制劑，其雌孕激素都是非常高效的，可以抑制性腺軸，抑制卵泡的發(fā)育，達到避孕的效果。其說明書明確指出，如果要達到理想的避孕效果，需要在月經(jīng)第1天開始服用，那么為什么臨床上我們多在月經(jīng)第5天服用呢？因為避孕藥大多是21片，如果月經(jīng)第1天服用，月經(jīng)周期大概25天，這樣月經(jīng)周期就變短了，而如果在第5天服用,月經(jīng)周期大概為30天，這樣比較符合常規(guī)。
說明書上明確指出，如果要第5天服用，需要在月經(jīng)前7天采用屏障避孕法。因為復(fù)方短效口服避孕藥避孕的最主要作用是抑制性腺軸，抑制卵泡的發(fā)育，而在月經(jīng)第1天時，此時卵泡發(fā)育是最小的，使用復(fù)方短效口服避孕藥，抑制卵泡發(fā)育效果最好，避孕效果可以達到99%。以后隨著卵泡逐漸長大，復(fù)方口服避孕藥抑制卵泡生長的效果越來越差，在月經(jīng)前5天使用，此時卵泡一般發(fā)育的比較小，可以達到抑制卵泡發(fā)育，抑制排卵，達到避孕作用。
如果在月經(jīng)第5天以后使用（對于月經(jīng)周期正常的患者），因為此時卵泡均已長大（據(jù)有關(guān)研究月經(jīng)第7天時就有25%的婦女卵泡已經(jīng)達到1.0cm以上），抑制卵泡發(fā)育效果極差，避孕效果也不佳。
我們再來談一下克齡蒙與芬嗎通。在這之前，先來了解排卵障礙的分類。世界衛(wèi)生組織WHO把排卵障礙分為三型（需要排除妊娠、性發(fā)育異常、下生殖道及子宮性閉經(jīng)）：
I
型：內(nèi)源性促性腺激素降低，雌激素水平極低，其中也包括FSH,LH
正常，但雌激素很低，為中樞性閉經(jīng)，也有的專家把其稱為非高促性腺激素性閉經(jīng)，即此型包括低促性腺激素性閉經(jīng)及中樞性閉經(jīng)，孕激素試驗陰性即無撤退性出血；
II
型：促性腺激素水平正常或升高，但有一定內(nèi)源性雌激素，此型多見于多囊卵巢綜合癥，卵巢儲備功能降低，甲狀腺功能異常等疾病導(dǎo)致的排卵障礙，此型孕激素試驗陽性即撤退后有出血；
III
型：高促性腺激素性腺功能低下，其包括卵巢早衰及絕經(jīng)。此型孕激素試驗陰性即無撤退性出血。
其中，I型和III型排卵障礙的患者為低雌激素性閉經(jīng)，此時患者缺乏了生理劑量的雌激素，因為雌激素低，就不能誘發(fā)排卵，故同時也缺乏孕激素，需要行雌孕激素補充治療，也就是人工周期。人工周期包括雌孕激素周期序貫和雌孕激素連續(xù)序貫治療。
下面來具體分析克齡蒙與芬嗎通。
克齡蒙：克齡蒙為雌孕激素周期序貫治療的復(fù)方制劑。克齡蒙前11天為戊酸雌二醇2mg，后10天戊酸雌二醇2mg，同時加用醋酸環(huán)丙孕酮1mg。為什么要設(shè)計成這種方案呢？大家都知道雌激素在接近排卵期和黃體期各有一個高峰，而孕激素在黃體期有一個高峰，克齡蒙正是模擬女性自然生理周期的激素變化過程而制作的。
雌激素成分：戊酸雌二醇2mg，可看做天然雌激素，此劑量不會抑制卵泡的發(fā)育，而復(fù)方口服避孕藥中的雌激素為炔雌醇30-35ug，效能要遠(yuǎn)大于戊酸雌二醇；
孕激素成分：醋酸環(huán)丙孕酮1mg。理論上講醋酸環(huán)丙孕酮1mg(環(huán)丙孕酮抑制排卵的劑量為1mg)，這個劑量是可以抑制排卵，抑制卵泡發(fā)育的，但是大家要明白，我們在使用克齡蒙時，往往是在停藥7天使用，或者在月經(jīng)第5天開始使用，此時，如果患者此月偶有排卵，到使用環(huán)丙孕酮時，卵泡也已經(jīng)長大甚至發(fā)生了排卵，所以在使用時一般不會起到抑制排卵的作用。
而在同樣含有環(huán)丙孕酮的復(fù)方口服避孕藥達英-35中：1.它的環(huán)丙孕酮為2mg，抑制排卵更強；
2.達英中還含有高效的炔雌醇，兩者共同作用，起到有效的避孕效果；
3.達英往往是在月經(jīng)的第5天之內(nèi)服用，此時卵泡很小，能夠很好的起到抑制卵泡發(fā)育的作用。
芬嗎通：芬嗎通為雌孕激素連續(xù)序貫方案的復(fù)方制劑，它的成分是前14天17β-雌二醇，后14天17β-雌二醇同時加用地屈孕酮10mg。它有2種劑型，17β-雌二醇1mg及2mg，它也是模擬女性自然生理周期的激素變化過程而制作的。
雌激素成分：17β-雌二醇1-2mg，屬于天然雌激素，此劑量不會抑制卵泡的發(fā)育；
孕激素成分：地屈孕酮10mg。理論上講，地屈孕酮只有大于30mg，才能起到抑制排卵的作用。所以10mg的地屈孕酮是不會對卵泡產(chǎn)生抑制作用的。
從中可以看出克齡蒙，芬嗎通不是避孕藥，也沒有避孕的作用。
同時大家要明白，芬嗎通，克齡蒙往往是用在I型和III型排卵障礙疾病中，而這兩型排卵障礙的患者為低雌激素性閉經(jīng)，本身就沒有卵泡發(fā)育，也就不存在抑制卵泡發(fā)育的情況。對于偶有卵泡發(fā)育的患者，通過以上講解，在使用中也是不會影響排卵的。
總的來說，克齡蒙，芬嗎通為天然雌激素及接近天然的孕激素組成，劑量低，所以不能抑制性腺軸，不能抑制卵泡發(fā)育，沒有避孕的作用，常用于低雌激素性閉經(jīng)患者即I型和III型排卵障礙的治療，因為激素治療原則要求使用有效的較低劑量的激素。
而復(fù)方口服避孕藥為人工合成的高效的雌孕激素，所以能抑制性腺軸，抑制排卵，而且每片藥均含有炔雌醇及高效的孕激素，正因為含有這么高效的雌孕激素，所以常用于避孕、異常子宮出血、多囊卵巢綜合征、月經(jīng)過多等疾病的治療。
對于發(fā)生低雌激素性閉經(jīng)的患者，有些醫(yī)生使用復(fù)方短效口服避孕藥來治療，那么是否能使用復(fù)方短效口服避孕藥呢？從道理上講也可以使用，因為復(fù)方短效口服避孕藥也含有雌激素及孕激素，但其所含的均為高效的雌孕激素，所以能抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡募集及卵泡發(fā)育從而達到避孕的效果。低雌激素性閉經(jīng)包括I型和III型排卵障礙的患者，其中I型排卵障礙即低促性腺激素性閉經(jīng)，此時患者本身FSH、LH就很低，卵泡不發(fā)育，不需要避孕藥來抑制性腺軸，抑制卵泡發(fā)育。而III型排卵障礙患者是因為卵泡都耗竭了，導(dǎo)致的高促性腺激素性閉經(jīng)，此時因為卵泡均已耗竭，所以不需要避孕藥抑制卵泡發(fā)育。因為低雌激素性閉經(jīng)治療原則要求使用有效的較低劑量的激素，所以只需要生理劑量的雌孕激素來改善更年期癥狀，保護骨頭、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)。同時如果補充高效的復(fù)方口服避孕藥還會帶來一些副作用，如血栓的風(fēng)險，所以對于低雌激素性閉經(jīng)患者，不需要使用復(fù)方口服短效避孕藥的，只需要補充生理劑量的雌孕激素即可。
通過以上講解，希望對大家深入了解低劑量復(fù)方口服避孕藥與克齡蒙、芬嗎通有所幫助，在臨床上，我們只有充分認(rèn)識這兩種藥的區(qū)別，才能運用自如。
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