作者：嚴(yán) 佳 琦
簡介：在讀研究生
前言
新冠疫苗在國內(nèi)對一線人員已開啟預(yù)約接種，但仍未披露詳細(xì)的三期臨床數(shù)據(jù)，尚未明確疫苗的對于全人群接種的安全性與不良反應(yīng)，老年人群的保護(hù)率等。無論從臨床推進(jìn)還是部分前期數(shù)據(jù)來看，國產(chǎn)疫苗表現(xiàn)優(yōu)異，但數(shù)據(jù)披露的透明性仍是非常大的局限，也造成了身邊很多人并不敢打新冠疫苗。
本文將介紹新冠疫苗上市前的臨床試驗(yàn)、全球新冠疫苗對比、我國可選擇新冠疫苗分析、已披露疫苗三期數(shù)據(jù)全面分析展示（包括安全性、有效性）。本文可以為猶豫是否打新冠疫苗的各位讀者做一些參考?？傮w結(jié)論是，據(jù)已披露數(shù)據(jù)的某款疫苗：①覆蓋人群廣，包括老年、各大基礎(chǔ)病患者。②安全性好，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，且老年人使用更安全，輕微不良反應(yīng)普遍存在，且比例較高（疲勞、注射部位痛等）③在試驗(yàn)期內(nèi)有效性極佳，且亞組分析結(jié)果好，無明顯不適用人群
由于能力有限，本文觀點(diǎn)僅供參考。
01
上市前的臨床試驗(yàn)
疫苗開發(fā)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)流程：上市前，首先要經(jīng)歷動物試驗(yàn)，再在人群中依次推進(jìn)一期、二期、三期臨床試驗(yàn)，確認(rèn)安全有效后，才能批量生產(chǎn)，供人們免疫接種。
一期臨床試驗(yàn)主要評價(jià)疫苗安全性，只需要20-100名受試者，主要觀察指標(biāo)為疫苗接種后的各種不良反應(yīng)發(fā)生率。二期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大了人群范圍，受試者要求＞100人，除安全性還需要評價(jià)其免疫原性。
新冠疫苗注射后使人體免疫病毒的原理是在人體內(nèi)產(chǎn)生了一定濃度的中和抗體以識別、消滅新冠病毒。而康復(fù)者之所以不容易重新感染，也是因?yàn)樵诳祻?fù)后血清中存在相應(yīng)中和抗體。所以在無法直接接觸病毒的二期試驗(yàn)中，疫苗注射后人體血清中是否會產(chǎn)生抗體，抗體濃度有多少成了關(guān)鍵的問題。
科學(xué)家用中和抗體陽轉(zhuǎn)率來判斷疫苗注射后是否產(chǎn)生了抗體，即用注射后一定時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生抗體的人數(shù)除以所有注射疫苗的人數(shù)，用血清中和抗體滴度來衡量疫苗注射后的抗體濃度多少。同時(shí)，在一期和二期臨床試驗(yàn)中，需要判斷不同的注射劑量與注射方案（如注射幾針，注射兩針的間隔時(shí)間等）所產(chǎn)生的安全性與免疫原性差異，從而明確三期臨床試驗(yàn)時(shí)的注射方案與劑量。
顯然，免疫原性和安全性更好的疫苗可能意味著對人群的保護(hù)性更好，但這并不是直接證據(jù)，所以需要疫苗的三期臨床試驗(yàn)在大人群范圍內(nèi)驗(yàn)證疫苗的有效性，即在病毒的一個(gè)流行周期內(nèi)對易感者的保護(hù)程度。一般要求有數(shù)千人到上萬人進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，并且必須采用“隨機(jī)”“雙盲”“對照”的臨床試驗(yàn)。
三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行人群招募后，會隨機(jī)地將人群劃分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，其中實(shí)驗(yàn)組注射“真疫苗”，對照組也同樣進(jìn)行注射，但注射的是“安慰劑”（例如生理鹽水），這是為了保證兩組人群的數(shù)據(jù)可以進(jìn)行比較，而不會有其他因素干擾。而雙盲的含義是無論是為你注射疫苗的醫(yī)護(hù)人員還是接受注射的患者，都并不知道你注射的疫苗是真疫苗還是安慰劑，只有數(shù)據(jù)分析者知道真實(shí)的注射情況。而在此之后，實(shí)驗(yàn)組和對照組會正常生活，直到感染病毒、出現(xiàn)癥狀并最終確診。當(dāng)試驗(yàn)的感染人數(shù)達(dá)到一個(gè)由研究者事先確定的數(shù)字（輝瑞設(shè)定為164名感染者）后才會“揭盲”，直到此時(shí)，才知道感染的患者來自干預(yù)組還是對照組。而此時(shí)，疫苗的有效性或者說對人群的保護(hù)率就可以通過比較在注射疫苗人群和注射安慰劑人群中的感染率后計(jì)算得出。
計(jì)算公式為：疫苗的保護(hù)率=（對照組發(fā)病率-接種組發(fā)病率）/對照組發(fā)病率
這也解釋了以下幾個(gè)問題：
①為什么中國內(nèi)陸無法做三期臨床試驗(yàn)，國產(chǎn)疫苗進(jìn)入巴西、阿聯(lián)酋等地進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)？
在我國政府的高效管控和醫(yī)護(hù)及全社會的努力下，內(nèi)陸新發(fā)感染病例幾乎清零，偶然有散發(fā)病例。而三期臨床試驗(yàn)要求實(shí)驗(yàn)組和對照組都處于病毒可以感染的環(huán)境下。如果在內(nèi)陸做三期臨床試驗(yàn)會出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對照組的感染人數(shù)都是0，永遠(yuǎn)無法完成試驗(yàn)。這也正是2003年SARS沒有相應(yīng)疫苗的原因。
②為什么中國的一期、二期臨床試驗(yàn)進(jìn)度如此之快，而三期臨床試驗(yàn)卻落后了？為什么美國、英國的疫苗三期試驗(yàn)反而最先完成？
疫苗的三期臨床試驗(yàn)速度取決于①招募入組的速度 ②感染速度。假設(shè)疫苗保護(hù)率100%，那么只有對照組會感染病毒，那么對照組感染的速度越快，試驗(yàn)結(jié)束的就越快。而美國、英國正是新冠病毒肆虐最嚴(yán)重的地方，每日新增已超過20萬人次，使對照組被感染的概率大大提高，所以完成速度更快。
02
全球疫苗比較：比什么？
目前全球范圍內(nèi)已有五款疫苗完成三期臨床試驗(yàn)，廠商分別是德國的BioNTech（與復(fù)星/輝瑞合作）、美國的Moderna、英國的牛津/阿斯利康、俄羅斯的疫苗、中國的國藥集團(tuán)。從疫苗類別來看，目前在研的疫苗共可分為四類：①傳統(tǒng)的滅活疫苗 ②腺病毒載體疫苗 ③重組蛋白疫苗 ④mRNA疫苗。
新冠疫苗對比（來源網(wǎng)絡(luò)）
注：由于滴度測定方法不同，無法直接比較中和抗體滴度。但一般認(rèn)為mRNA疫苗保護(hù)率會高于滅活疫苗。疫苗保護(hù)率理論上也不可以直接比較，因?yàn)楦髟囼?yàn)納入人群年齡結(jié)構(gòu)不同，本人更關(guān)注對于老年人的保護(hù)力度。
滅活疫苗作為第一代疫苗，被廣泛應(yīng)用于各類疫苗中，所以在技術(shù)上最為成熟，疫苗長期的安全性有保障，但其免疫途徑單一，僅包括體液免疫，而無法觸發(fā)細(xì)胞免疫，故保護(hù)率不及mRNA疫苗，但也有86%。并且由于需要對病毒滅活，所以生產(chǎn)速度較慢，理論上產(chǎn)能比較低，不過由于國內(nèi)已有成熟管線，故產(chǎn)能能夠得到一定保障。另一方面，滅活疫苗可能較難應(yīng)對新冠病毒的變異。
mRNA疫苗作為最新的疫苗技術(shù)，能夠產(chǎn)生細(xì)胞免疫，使免疫應(yīng)答效率更高?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示對人群的保護(hù)率最高，達(dá)到95%，且安全性較好，不良反應(yīng)較少。mRNA疫苗的生產(chǎn)較為簡單，當(dāng)有成熟的技術(shù)平臺后，根據(jù)病毒序列從研發(fā)到生產(chǎn)的周期短、速度快、大規(guī)模生產(chǎn)成本低，跟傳統(tǒng)滅活疫苗相比抗變異能力更強(qiáng)，更適合快速應(yīng)對抵御大規(guī)模流行性病毒，并且只需要根據(jù)病毒序列就可以進(jìn)行快速研發(fā)生產(chǎn)，能夠快速應(yīng)對病毒變異。但在此前并未有任何一款mRNA疫苗成功上市，這也是目前其最受詬病以及令人擔(dān)憂的地方。且儲存溫度條件要求比較嚴(yán)格。
腺病毒載體疫苗路線可能存在潛在問題，其代表牛津/阿斯利康疫苗在三期數(shù)據(jù)中表現(xiàn)并不好。其在英國、巴西和南非進(jìn)行試驗(yàn)，基于超過10000名受試者進(jìn)行分析結(jié)果。
第一是其臨床試驗(yàn)老年受試者的樣本量過少，疫苗對老年人群的有效性存疑。而老年人群正是新冠病毒的易感人群之一。低劑量+標(biāo)準(zhǔn)劑量組（LD/SD）的全部受試者均為55歲以下的年輕人群，標(biāo)準(zhǔn)劑量+標(biāo)準(zhǔn)劑量（SD/SD）的受試者中，55-69歲的受試者比例僅為10%左右。在巴西，70歲及以上老年受試者比例甚至低于1%。
第二是在標(biāo)準(zhǔn)劑量+標(biāo)準(zhǔn)劑量組（SD/SD）疫苗的保護(hù)率僅僅為62%，排名墊底。而低劑量+標(biāo)準(zhǔn)劑量組（LD/SD）組雖然達(dá)到90%的保護(hù)率，但市場消息傳言，阿斯利康原本沒有計(jì)劃給任何受試者接種一半劑量，是研究機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)合同機(jī)構(gòu)在計(jì)算劑量時(shí)發(fā)生了計(jì)算錯(cuò)誤。并且這部分人群沒有老年人，同時(shí)樣本量較?。╪=2741），也就是說這個(gè)結(jié)果的科學(xué)性存在較大問題。
阿斯利康試驗(yàn)數(shù)據(jù)（來源網(wǎng)絡(luò)）
03
中國：疫苗如何選擇
中國采用多路線、廣覆蓋的策略，未來能夠有望獲批使用的疫苗包括復(fù)星/BioNTech疫苗（mRNA）、國藥集團(tuán)疫苗（滅活）、科興疫苗（滅活）、康希諾疫苗（腺病毒載體）、智飛生物疫苗（重組蛋白）等。
國產(chǎn)疫苗國際臨床試驗(yàn)快速推進(jìn)中，但數(shù)據(jù)透明度堪憂。國藥集團(tuán)疫苗和科興疫苗在二期臨床數(shù)據(jù)出爐后，就于7月22日在國內(nèi)正式啟動緊急使用（Emergency Use Authorization， EUA），雖然目前還未正式獲批，但已經(jīng)開始預(yù)約接種。未來獲批價(jià)格預(yù)計(jì)為200元/劑，2劑的價(jià)格為400元。
國藥集團(tuán)疫苗（來源網(wǎng)絡(luò)）
國藥疫苗預(yù)計(jì)明年產(chǎn)能將達(dá)到10億劑以上，在阿聯(lián)酋、巴黎、約旦、秘魯、阿根廷、埃及等十個(gè)國家開展三期臨床。阿聯(lián)酋的三期試驗(yàn)招募了來自125個(gè)國家和地區(qū)的3.1萬志愿者，12月9日時(shí)阿聯(lián)酋方宣布該疫苗保護(hù)率達(dá)86%，目前已在阿聯(lián)酋、巴林獲批上市。而就在昨天（12月23日）國內(nèi)的上市申請已經(jīng)獲NMPA受理，但國藥集團(tuán)并未進(jìn)一步公開相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前并不知道試驗(yàn)招募人群的年齡結(jié)構(gòu)、是否對患有基礎(chǔ)病患者進(jìn)行試驗(yàn)、試驗(yàn)的安全性和不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果。更為奇怪的是，目前接種要求的年齡為18-59歲，而60歲以上人群的新冠感染率與死亡率都顯著更高，理論上更需要疫苗，需要等待國藥集團(tuán)披露更多數(shù)據(jù)以觀察其對老年人群的保護(hù)作用。
科興疫苗預(yù)計(jì)明年產(chǎn)能為3億劑，計(jì)劃在2020年底之前完成建設(shè)的第二條生產(chǎn)線投入使用后將使產(chǎn)能提高到6億劑以上。其在巴西、印度尼西亞、土耳其等國開展三期臨床試驗(yàn)，超過一萬人入組。據(jù)市場消息傳言，科興已經(jīng)在巴西完成了三期臨床試驗(yàn)，有效率超過國際科學(xué)家認(rèn)可的門檻（50%），但具體數(shù)據(jù)推遲披露，目前尚未有詳細(xì)數(shù)據(jù)。
復(fù)星/BioNTech疫苗就是市場上所說的“輝瑞疫苗”，但我認(rèn)為在中國稱之為復(fù)星疫苗或者BioNTech疫苗更為合適。因?yàn)橐呙缪邪l(fā)完全是由BioNTech公司獨(dú)立完成，而復(fù)星與輝瑞的角色相同，都是疫苗代理與合作方。并且從合作時(shí)間上，復(fù)星早于輝瑞，早在1月下旬，復(fù)星就已聯(lián)絡(luò)了BioNTech，3月13日，復(fù)星和BioNTech公司達(dá)成協(xié)議就新冠的mRNA疫苗進(jìn)行合作，獲得該疫苗在中國（包括港澳臺地區(qū)）的所有商業(yè)化權(quán)利，而輝瑞與BioNTech的合作是在3月17日宣布的。并且本來該疫苗的臨床試驗(yàn)擬定于中國進(jìn)行，但由于中國疫情控制得太好，導(dǎo)致無法進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，而美國的疫情始料未及地大爆發(fā)，才有了輝瑞進(jìn)行主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)。
該疫苗保護(hù)率達(dá)到95%，三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)詳細(xì)披露，且老年人使用的有效性、安全性更好（見下分析），目前已經(jīng)獲英國、美國、加拿大、歐盟（27個(gè)成員國）等國家地區(qū)緊急使用權(quán)（EUA）或有條件的經(jīng)營授權(quán)（CMA），可用于16歲以上人群，預(yù)計(jì)未來將獲得全球更多國家的授權(quán)與許可。其預(yù)計(jì)2021年產(chǎn)能將達(dá)到13億劑（可供6.5億人使用），且目前已獲得各國大量訂單，一針難求。被認(rèn)為是目前全球最好的疫苗。
根據(jù)復(fù)星與BioNTech的合作條款，BioNTech明年將優(yōu)先供應(yīng)1億劑疫苗給中國。但復(fù)星/BioNTech疫苗在-70℃的超低溫冷凍箱中可以保存6個(gè)月，在2℃-8℃的普通冰箱中僅能存儲5天，這代表著在中國推廣中可能僅能供應(yīng)一、二線城市，很難推廣至三、四線城市及更偏遠(yuǎn)地區(qū)。
04
已有疫苗數(shù)據(jù)分析
遺憾的是，雖然無論從臨床推進(jìn)還是部分前期數(shù)據(jù)來看，國產(chǎn)疫苗表現(xiàn)優(yōu)異，但數(shù)據(jù)披露的透明性仍是非常大的局限。并且國內(nèi)相關(guān)部門的審批、接種程序相較于美國FDA仍有一定差距。舉個(gè)簡單的例子：即便在美國如此高的新冠發(fā)病下，美國FDA仍然堅(jiān)持等待疫苗三期試驗(yàn)完成，并披露完整數(shù)據(jù)，再批準(zhǔn)緊急使用。而中國通過強(qiáng)有力的監(jiān)管控制了疫情后，卻在僅有二期數(shù)據(jù)的情況下，7月份就批準(zhǔn)兩款疫苗的緊急使用，并且在三期數(shù)據(jù)仍未全面獲得的情況下，開始大規(guī)模預(yù)約接種，不免有些過于冒進(jìn)。另外有興趣的讀者可以去輝瑞官網(wǎng)和國產(chǎn)疫苗官網(wǎng)上對比一下相關(guān)數(shù)據(jù)披露情況。
下面分享復(fù)星疫苗的三期臨床結(jié)果，為猶豫是否打疫苗的各位讀者做一些參考。總體結(jié)論是：①覆蓋人群廣，包括老年、各大基礎(chǔ)病患者。②安全性好，且老年人使用更安全，輕微不良反應(yīng)普遍存在，且比例較高③在試驗(yàn)期內(nèi)有效性極佳，且亞組分析結(jié)果好，無明顯不適用人群。
根據(jù)輝瑞的官網(wǎng)實(shí)時(shí)披露數(shù)據(jù)，截至12月21日，其在6個(gè)國家超過150個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)，包含了亞裔、黑人、西班牙裔、美國本土人群，涵蓋青少年人群（12-17歲）和老年人群（55歲以上），目前招募45302人。
三期臨床試驗(yàn)（來源：輝瑞官網(wǎng)）
根據(jù)FDA披露的上市申請報(bào)告，該疫苗的接種方案是共兩針，間隔21天，劑量為30ug。截至當(dāng)時(shí)共招募了43448人，其中包含了老年人、各種基礎(chǔ)病與慢性病的患者（包含肥胖、腫瘤、心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾?。?。受試人群中55歲以上的人群有17846人，65歲以上的人群為9082人，比例非常可觀。
疫苗保護(hù)率的數(shù)據(jù)披露如下：兩劑疫苗接種后的保護(hù)率為95%，實(shí)驗(yàn)組9例（共21669人），對照組172例（共21686人）。而接種第一劑后，接種第二劑前，疫苗保護(hù)率為52.4%，實(shí)驗(yàn)組39例，對照組82例。
下圖縱坐標(biāo)是累計(jì)感染人數(shù)，橫坐標(biāo)是第一劑接種后的時(shí)間，從時(shí)間趨勢中可以顯著觀察到二劑全部完成接種后新冠疫苗的非常優(yōu)秀的長期保護(hù)能力。
疫苗組、對照組感染人數(shù)（來源輝瑞報(bào)告）
除此之外，該疫苗對于老年人以及各種慢性病的患者來說，保護(hù)率都非?？捎^，幾乎都超過了90%，見下圖。對于65歲以上未存在風(fēng)險(xiǎn)的人群的保護(hù)率為100%，對于65歲以上存在風(fēng)險(xiǎn)的人群保護(hù)率為91.7%。對于各種基礎(chǔ)病、慢性病患者而言，它的保護(hù)率幾乎也都超過了90%。而對于人群中普遍存在的高血壓患者保護(hù)率為95.4%，糖尿病患者保護(hù)率為95.0%。
疫苗有效性（來源輝瑞報(bào)告）
在安全性上，經(jīng)常有自媒體黑Biontech疫苗，說打了疫苗后出現(xiàn)“死亡”等情況，那事實(shí)是否如此呢？
根據(jù)所披露數(shù)據(jù)顯示，疫苗實(shí)驗(yàn)組死亡2人，對照組死亡4人。這表明死亡與疫苗注射并無關(guān)聯(lián)，因?yàn)閷φ战M注射了安慰劑也同樣出現(xiàn)了死亡病例，而且死亡人數(shù)更多。由于該試驗(yàn)中納入了較多老年人和各類疾病患者，甚至包括腫瘤患者，所以存在一定的死亡率是非常正常的現(xiàn)象。
安全性總體而言較好，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而3級以上的不良反應(yīng)（會影響日常生活）發(fā)生率最高的為疲勞（3.8%）和發(fā)熱（2%）。
下圖是第二劑疫苗注射后7天內(nèi)疫苗組和對照組的不良反應(yīng)。與對照組相比，疫苗組會存在普遍的輕中度疲勞、頭痛、寒顫、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛，但并不會影響日常生活，如50%-60%的疫苗組人群會產(chǎn)生疲勞，39%-51%的人會產(chǎn)生頭痛。且55歲以上人群的不良反應(yīng)更少，意味著該疫苗對于老年人的安全性更好。試驗(yàn)中對輕度的定義為不存在干擾，中度的定義為存在一定的干擾，重度的定義為會干擾日常活動，4級不良反應(yīng)的定義為需要急診或住院。而疫苗組嘔吐和腹瀉的比例與對照組接近，略有增加。
15.8%的低年齡患者（16-55歲）和10.9%的高年齡患者（＞55歲）會產(chǎn)生發(fā)熱，體溫超過38℃，其中2%的人群發(fā)熱會超過39℃。
疫苗不良反應(yīng)（來源輝瑞報(bào)告）
相比起對照組而言，疫苗組也會出現(xiàn)輕中度的注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛。其中注射部位疼痛產(chǎn)生的比例非常高，在疫苗組超過80%。這種輕中度反應(yīng)是注射疫苗后的正常結(jié)果，并不需要特別擔(dān)心。
疫苗不良反應(yīng)（來源輝瑞報(bào)告）
05
結(jié)語
“關(guān)于新冠Covid-19疫苗接種的幾點(diǎn)建議：
1.應(yīng)接種：疫苗接種，是防治Covid-19的最有效主動免疫方法，每個(gè)中國公民，都應(yīng)主動參與，接種也是我們的義務(wù)和權(quán)利；
2.不著急：當(dāng)下中國疫苗三期臨床數(shù)據(jù)尚未出來，應(yīng)等其公開透明的數(shù)據(jù)公布再說，全面評估其保護(hù)率、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性；另外中國目前不是疫區(qū)，暫時(shí)不打也沒關(guān)系；
3.按優(yōu)先順序來：高風(fēng)險(xiǎn)行業(yè)優(yōu)先，老人次優(yōu)先。比如疾控人員、國境檢驗(yàn)檢疫、機(jī)場港口、醫(yī)務(wù)人員、冷鏈行業(yè)等。65歲以上老人，等2-4周后，看一看前面疫苗接種的情況再說。其他同志排后面，別圖熱鬧；
4.暫時(shí)慎重人群：孕婦、小孩、嚴(yán)重免疫缺陷或各種疾病免疫力低下者。較強(qiáng)過敏體質(zhì)者，比如哮喘，建議等大人群接種后過4-8周再看看；
5.出境者要早打：外交、援外、出國讀書經(jīng)商等人群，早些分兩次接種兩針，最好查一下抗體滴度再出去；即便打過疫苗再出去，戴口罩、勤洗手，保持社交距離，仍是2021年防病好習(xí)慣；
6.不糾結(jié)：現(xiàn)好多單位要登記接種，不要糾接，中國是疫苗研發(fā)生產(chǎn)大國，要有這底氣，先登記吧。輪到時(shí)，三期臨床數(shù)據(jù)出來了再下針；
7.英國變異亞群：要了解英國今年已患過新冠人群此次新變異亞型又再次感染人數(shù)，即知疫苗對該新亞型保護(hù)作用有無。”
聲明：本資料中所涉及信息僅供參考。提到的各大上市公司信息并不構(gòu)成任何投資建議，僅作為客觀分析。
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