作者：戴素娟
審稿：劉春霞
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院增城院區(qū)藥劑科
藥物性別差異是客觀存在的事實(shí)。他汀類(lèi)降脂藥西伐他汀、胃腸動(dòng)力藥西沙必利和抗組胺藥特非那定，均是因在上市后不久發(fā)現(xiàn)對(duì)女性可引起致死性橫紋肌溶解或嚴(yán)重心律失常而退出市場(chǎng)。那么，還有哪些藥物在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意性別差異呢？下面我們?yōu)榇蠹铱偨Y(jié)了幾類(lèi)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的藥物。
一、抗精神病藥
常用的非典型抗精神病藥物，如氯氮平、奧氮平、奎硫平、阿立哌唑、利培酮及齊拉西酮，可引心電圖異常及錐體外系癥狀，且女性均明顯高于男性；利培酮可引起女性催乳素水平升高，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和性功能障礙的發(fā)生率高于男性。
氯氮平和奧氮平主要通過(guò)CYP1A2代謝。研究證明：女性肝藥酶CYP1A2的活性低于男性，在同等劑量與體重一定的情況下，女性病人的血清藥物濃度明顯高于男性病人。
口服避孕藥可抑制CYP1A2活性，可提高氯氮平、奧氮平的體內(nèi)血藥濃度。在確定給藥劑量時(shí)，對(duì)女性患者必須詢(xún)問(wèn)是否服用避孕藥或激素替代劑。
氯氮平可引起致命的粒細(xì)胞減少癥，發(fā)生率約0.8%，多數(shù)發(fā)生在開(kāi)始治療后的3個(gè)月內(nèi)。女性病人粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高于男性。用藥前、用藥的頭3個(gè)月、用藥后至少1個(gè)月，每周均應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)檢查。
二、鎮(zhèn)靜催眠藥
唑吡坦（思諾思，君樂(lè)寧，舒睡晨爽），起效快、持續(xù)時(shí)間短，可作為催眠藥用于失眠的短期治療。國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)的常用劑量為：睡前即刻口服10mg。
服用唑吡坦可導(dǎo)致一些奇怪的行為。如睡行癥、夢(mèng)駕癥或在明顯睡眠狀態(tài)下的其他潛在危險(xiǎn)行為，包括準(zhǔn)備食物、進(jìn)食、打電話(huà)和性交。患者對(duì)這些行為的發(fā)生沒(méi)有記憶。
由于體內(nèi)脂肪和肝藥酶的差異，唑吡坦在女性體內(nèi)的清除速度明顯慢于男性，對(duì)唑吡坦的副作用更敏感。2013年，F(xiàn)DA基于仿真研究結(jié)果，將女性的一次給藥劑量由10mg降為5mg，以減少藥物的不良反應(yīng)。
三、他汀類(lèi)降脂藥
藥物代謝酶CYP3A4是人體含量最豐富的CYP450酶，參與市場(chǎng)上50%以上藥物的代謝。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，女性CYP3A4的活性比男性高30%~50%左右。
一項(xiàng)薈萃分析包括了10項(xiàng)研究共79494例患者，結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥可減少男性27％和女性23％發(fā)生嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈事件的相對(duì)危險(xiǎn)，女性獲益常小于男性。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，以上結(jié)果可能與使用通過(guò)CYP3A4代謝的他汀類(lèi)藥物有關(guān)，而普伐他汀、瑞舒伐他汀與氟伐他汀不經(jīng)CYP3A4代謝，臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)性別差異。
四、強(qiáng)心苷類(lèi)藥物
地高辛是治療心力衰竭的常用藥物，雖然長(zhǎng)期地高辛治療不能改善慢性心衰患者的預(yù)后，但能改善運(yùn)動(dòng)耐力，降低心衰相關(guān)的再住院率，提高生活質(zhì)量。
臨床研究發(fā)現(xiàn)，地高辛存在性別間差異。與男性相比，女性使用地高辛死亡率高于安慰劑（33.1%vs28.9%）。
可能的原因，一是女性地高辛的相對(duì)劑量偏大，二是女性心肌細(xì)胞膜上鈉泵的活性降低。
地高辛的常用劑量為0.125～0.5mg，每日一次。因?yàn)榈馗咝翈缀醪环植嫉街窘M織，女性采用低劑量（0.125mg/d）用藥策略，通?？蛇_(dá)理想治療濃度（0.5~1.0ng/ml）。
女性紅細(xì)胞內(nèi)Na+水平與鈉泵活性均低于男性，患心力衰竭的女性骨骼肌細(xì)胞的鈉泵數(shù)目也較少，由此推測(cè)心肌細(xì)胞膜上鈉泵的活性降低，可能與女性發(fā)生致死性心律失常較多有關(guān)。
五、β-受體拮抗劑
據(jù)統(tǒng)計(jì)美托洛爾口服劑量的70%~80%通過(guò)CYP2D6代謝。因此，CYP2D6酶活性是影響美托洛爾代謝的一個(gè)主要因素。
研究結(jié)果表明，女性CYP2D6的活性低于男性。使用相同劑量的美托洛爾，女性的血漿濃度顯著高于男性，心率和血壓下降更明顯。
有3項(xiàng)關(guān)于β-受體阻滯劑治療心力衰竭的大型臨床試驗(yàn)(女性例數(shù)>8900例)表明，女性用藥病死率顯著低于男性，可能與女性CYP2D6酶活性和雌激素水平有關(guān)。
美托洛爾在不同個(gè)體的血藥濃度可相差20倍，必須從小劑量開(kāi)始給藥。作為患者，特別是女性患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)靜息心率。如果未降低心率，說(shuō)明劑量不足；如果心率過(guò)低（小于55次/分），說(shuō)明劑量過(guò)大。
綜上所述，某些藥物療效和不良反應(yīng)存在性別差異，因此，不管是臨床醫(yī)師還是患者，在應(yīng)用以上藥物時(shí)，都應(yīng)關(guān)注性別差異所致的療效與不良反應(yīng)的異同，共同促進(jìn)藥物的合理應(yīng)用。
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