一、妊娠期甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考值
問題1：妊娠期甲狀腺相關(guān)激素和甲狀腺自身抗體有哪些變化？
⑴在雌激素的刺激下，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）產(chǎn)生增加，清除減少。TBG從妊娠6~8周開始增加，妊娠第20周達(dá)到頂峰，一直持續(xù)到分娩。一般較基礎(chǔ)值增加2-3倍。TBG增加必然帶來TT4濃度增加，所以TT4這一指標(biāo)在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平；⑵妊娠初期胎盤分泌絨毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8~10周達(dá)到高峰，濃度為30,000~100,000 IU/L。hCG因其α亞單位與TSH相似，具有刺激甲狀腺作用。增多的甲狀腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30% [5]，使TSH水平下限較非妊娠婦女平均降低0.4mIU/L，20%孕婦可以降至0.1mIU/L以下[6]。一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低發(fā)生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是下降的最低點(diǎn)。⑶妊娠T1期血清FT4水平較非妊娠時(shí)升高10~15%。⑷因?yàn)槟阁w對胎兒的免疫妥協(xié)作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20~30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產(chǎn)后6個(gè)月恢復(fù)到妊娠前水平。
問題2：什么是妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考值？
上述妊娠期甲狀腺激素代謝改變勢必帶來血清甲狀腺指標(biāo)參考值的變化，所以需要建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍（簡稱妊娠期參考值）。妊娠期參考值分為兩類，一類是本醫(yī)院或者地區(qū)建立的妊娠期參考值，另一類是指南推薦的參考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠三期特異的TSH參考值，即T1期0.1~2.5 mIU/L；T2期 0.2~3.0 mIU/L；T3期 0.3~3.0 mIU/L。
影響正常人群TSH測定值的因素包括所在地區(qū)的碘營養(yǎng)狀態(tài)和測定試劑。本指南列舉中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（沈陽）、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院制定的4組妊娠婦女血清TSH參考范圍。T1期TSH參考值上限（97.5th ）分別為3.93 mIU/L（DPC試劑）、3.60 mIU/L（Abbott試劑）、5.17 mIU/L（Roche試劑）、4.51 mIU/L（Bayer試劑）。（見表2）鑒于各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院建立的參考值上限差別很大，顯著高于ATA指南推薦的2.5 mIU/L的上限。所以本指南建議各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠婦女TSH參考值。
問題3：如何建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考值？
妊娠期參考值來自下述條件的正常人群。依據(jù)美國臨床生化研究院（NACB）的標(biāo)準(zhǔn)：⑴妊娠婦女樣本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb陽性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法）；⑶排除有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；⑷排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑸排除服用藥物者（雌激素類除外）[10]。妊娠期TSH和FT4參考值具有孕齡特異性。ATA推薦的是妊娠三期特異的參考值，即T1期妊娠1~12周（妊娠早期），T2期妊娠13~27周（妊娠中期），T3期妊娠28~40周（妊娠晚期）。建立妊娠期TSH和FT4參考值可以選擇95%可信區(qū)間，即2.5th為下限和97.5th為上限。
推薦1-1：診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠三期（T1、T2、T3）特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值（推薦級別A）
推薦1-2：參考值制定方法采取美國國家生化研究院（NACB）推薦的方法。參考值范圍是2.5th~ 97.5th。（推薦級別A）
二、臨床甲狀腺功能減退癥
問題4：妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)？
妊娠期臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)是: TSH>妊娠期參考值上限，且FT4<妊娠期參考值下限。2011年版ATA指南還提出T1期妊娠婦女如TSH>10mIU/L，無論有否FT4降低，都可以診斷為臨床甲減。但是關(guān)于TSH>10mIU/L這一標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)術(shù)界尚未取得一致意見。
推薦2-1：妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期參考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期參考值下限（2.5th）。（推薦級別A）
推薦2-2: 如果血清TSH>10mIU/L，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理。（推薦級別B）
問題5：妊娠期臨床甲減對妊娠結(jié)局有哪些危害？
美國妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%~0.5%；國內(nèi)報(bào)告的患病率是1.0% [11]。國外多數(shù)研究表明，妊娠期臨床甲減會增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響[12]。妊娠不良結(jié)局包括早產(chǎn)、低體重兒和流產(chǎn)等。Abalovich等研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加60%；Leung等報(bào)告其發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加22%;Allen等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)升高。引起臨床甲減的最常見原因是自身免疫甲狀腺炎，約占80%。其它原因包括甲狀腺手術(shù)和131碘治療等。
問題6：妊娠期臨床甲減對胎兒發(fā)育有哪些危害？
當(dāng)妊娠期臨床甲減接受有效治療后，目前沒有證據(jù)表明會發(fā)生妊娠不良結(jié)局和危害胎兒智力發(fā)育。因此，其胎兒也不需要任何額外的監(jiān)測措施。但是未給予治療的臨床甲減對胎兒智力發(fā)育的影響還缺乏十分明確的研究報(bào)告。
推薦2-3：妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險(xiǎn)，證據(jù)肯定，必須給予治療。（推薦級別A）
問題7：妊娠期臨床甲減治療的目標(biāo)是什么？
ATA提出，左甲狀腺素（L-T4）治療妊娠期臨床甲減時(shí)TSH目標(biāo)是：T1期0.1~2.5 mIU/L，T2期0.2~3.0 mIU/L，T3期0.3~3.0 mIU/L。
問題8：妊娠期臨床甲減治療藥物和劑量？
妊娠期臨床甲減首選L-T4治療。不建議使用三碘甲腺原氨酸（T3）和干甲狀腺片治療。非妊娠臨床甲減的完全替代劑量是1.6~1.8μg/kg體重/天，妊娠臨床甲減的完全替代劑量可以達(dá)到2.0~2.4μg/kg體重/天。L-T4起始劑量50~100μg/天，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達(dá)標(biāo)。合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量。對于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常。
推薦2-4：妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：T1期0.1~2.5 mIU/L，T2期0.2~3.0 mIU/L，T3期0.3~3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)。（推薦級別A）
推薦2-5：妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療。不給予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療。（推薦級別A）
問題9：甲減合并妊娠為什么需要增加L-T4的補(bǔ)充劑量？
妊娠期母體和胎兒對甲狀腺激素的需求增加。健康的孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，可增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌[4]。母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4~6周[13]，以后逐漸升高，直至妊娠20周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。所以，正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加30~50%。由于甲狀腺切除和131碘消融術(shù)引起的臨床甲減可能需要更大劑量[14]。
問題10：臨床甲減合并妊娠后如何盡快增加L-T4的劑量
美國波士頓的一項(xiàng)RCT研究提示，對于正在接受L-T4治療的臨床甲減患者，一旦發(fā)現(xiàn)懷孕，立即增加L-T4的劑量。最簡單的方法是每周立即額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）[15]。這種方法能夠盡快有效地防止T1期發(fā)生低甲狀腺素血癥。
推薦2-7：臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約30~50%。根據(jù)上述的血清TSH治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。（推薦級別A）
問題11： 臨床甲減的婦女在什么條件下可以懷孕？
臨床甲減婦女計(jì)劃懷孕，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常。具體治療的目標(biāo)是：血清TSH 0.1~2.5 mIU/L[3]，更理想的目標(biāo)是達(dá)到TSH 0.1~1.5 mIU/L[4]。雖然這兩個(gè)控制水平的妊娠結(jié)局沒有差別，但是后者妊娠早期發(fā)生輕度甲減的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。一項(xiàng)研究證實(shí)：當(dāng)TSH<1.2mIU/L時(shí)，僅有17%孕婦在妊娠期間需要增加L-T4的劑量[16]。
推薦2-6: 已患臨床甲減婦女計(jì)劃妊娠，需要將血清TSH控制在0.1~2.5 mIU/L水平后懷孕。（推薦級別A）
問題12：妊娠期臨床甲減的監(jiān)測頻度？
臨床甲減患者懷孕后，在妊娠前半期應(yīng)當(dāng)每4周監(jiān)測一次包括血清TSH在內(nèi)的甲狀腺功能，根據(jù)控制目標(biāo)，調(diào)整L-T4劑量。每4周檢測一次甲狀腺功能，可以檢測到92%異常值。若每6周檢測一次甲狀腺功能，僅能發(fā)現(xiàn)73%異常值[15]。在妊娠26~32周應(yīng)當(dāng)檢測一次血清甲狀腺功能指標(biāo)。
推薦2-8：臨床甲減孕婦妊娠前半期（1~20周）甲狀腺功能的監(jiān)測頻度是每4周一次。在妊娠26~32周應(yīng)當(dāng)檢測一次血清甲狀腺功能指標(biāo)。（推薦級別A）
問題13：妊娠期臨床甲減產(chǎn)后L-T4劑量如何調(diào)整？
妊娠期臨床甲減對甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)當(dāng)相應(yīng)減少，并于產(chǎn)后6周復(fù)查母體血清TSH水平。
推薦2-9：臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平，并需要在產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量。（推薦級別A）
三、亞臨床甲狀腺功能減退癥
問題14： 如何診斷妊娠期亞臨床甲減？
妊娠期亞臨床甲減（Subclinical Hypothyroidism，SCH）是指孕婦血清TSH水平高于妊娠特異的參考值上限，而FT4水平在妊娠特異的參考值范圍內(nèi)。
推薦3-1：妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th ~97.5th）。（推薦級別A）
問題15：亞臨床甲減對妊娠結(jié)局有哪些危害？
妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險(xiǎn)。Casey回顧性研究報(bào)告，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高2-3倍。Benhadi等進(jìn)行的病例對照研究，分析了2497名荷蘭孕婦的流產(chǎn)原因，發(fā)現(xiàn)高TSH水平增加了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Negro等進(jìn)行的RCT研究篩查了妊娠早期孕婦4000名，對TPOAb陽性和TSH＞2.5mIU/L的孕婦給予L-T4干預(yù),結(jié)果證實(shí)L-T4干預(yù)可以降低發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[18]。Cleary-Goldman對10990名孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TPOAb陰性，TSH 2.5~5.0mIU/L之間的孕婦與TSH<2.5mIU/L的孕婦相比，前者流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[19]。Ashoor等最近報(bào)告，由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠的202名孕婦于妊娠第11-13周時(shí)TSH和FT4水平，與4318名正常孕婦進(jìn)行比較，血清TSH水平高于97.5百分位點(diǎn)的比例顯著增高，F(xiàn)T4水平低于2.5百分位點(diǎn)的比例也顯著增高。國內(nèi)王森等觀察756例妊娠<12周婦女的妊娠并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)TSH>2.5mIU/L組流產(chǎn)的發(fā)生率是15.48%，顯著高于正常孕婦組[20]。但是，Mannisto等分析了5805名孕婦妊娠12周時(shí)甲狀腺功能檢測結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)對圍產(chǎn)期死亡率的影響[21]。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，31項(xiàng)類似研究中28項(xiàng)研究支持亞臨床甲減可增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[128]。
問題16：亞臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育有哪些危害？
妊娠期亞臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚不明確。一項(xiàng)大規(guī)模的病例對照研究結(jié)果表明，與甲功正常的孕婦相比，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦后代IQ評分降低7分，7歲到9歲兒童的運(yùn)動(dòng)、語言和注意力發(fā)育遲緩[12]。于曉會等給予L-T4前瞻干預(yù)妊娠<7周的23例單純亞臨床甲減（TPOAb陰性，F(xiàn)T4正常）孕婦，對照組是53例未干預(yù)的亞臨床甲減和54例正常孕婦。結(jié)果顯示：母親單純亞臨床甲減可以導(dǎo)致出生兒童的運(yùn)動(dòng)發(fā)育評分(MDI) 和智力發(fā)育評分(PDI)分別減低5.94和6.09分；L-T4干預(yù)可以使亞臨床甲減母親出生兒童的MDI和PDI得到保護(hù)，達(dá)到正常孕婦的后代水平。該課題組的另一項(xiàng)回顧性研究獲得了相同的結(jié)論：篩查來自1268例16-20周孕婦的血清，獲得單純亞臨床甲減（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕婦140例，對她們后代在出生后25~30個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，MDI和PDI較正常對照組分別減低9.98和9.23分, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[22]。他們進(jìn)一步分析妊娠婦女TSH升高的程度與兒童智力發(fā)育的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：TSH≥3.93mIU/L孕婦后代的MDI、PDI顯著降低，而2.5mIU/L<TSH <3.93mIU/L孕婦后代的上述評分與正常對照組沒有顯著差別，提示孕婦TSH升高的程度與其后代智力發(fā)育損傷相關(guān)，他們提出孕婦TSH異常的切點(diǎn)值應(yīng)當(dāng)為妊娠特異參考范圍的上限（3.93mIU/L），而不應(yīng)當(dāng)是2.5mIU/L [23]。最近發(fā)表的CATS研究結(jié)果顯示：對390例亞臨床甲減或者低T4血癥妊娠婦女，在平均13周啟動(dòng)L-T4（150μg/天）干預(yù)，測定她們出生后代3歲時(shí)的IQ，與未干預(yù)組（N=404）比較沒有顯著差別[129]。陰性結(jié)果可能與3個(gè)原因有關(guān)，一是妊娠13周啟動(dòng)干預(yù)時(shí)間過晚；二是孕婦亞臨床甲減程度較輕，TSH中位數(shù)平均3.8 mIU/L；三是智商的測試指標(biāo)過于粗燥，應(yīng)當(dāng)測試更詳細(xì)的神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)。
問題17：妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應(yīng)該治療嗎？
妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者應(yīng)當(dāng)接受L-T4治療。一項(xiàng)RCT研究表明對于63例妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予L-T4 干預(yù)，會減少不良妊娠結(jié)局[24]。另一項(xiàng)RCT研究表明對于36名甲狀腺功能正常（定義TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb陽性的孕婦，在妊娠T1期給予L-T4的干預(yù)，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少。但是對亞臨床甲減，TPOAb陰性者可以不予治療[130]。
亞臨床甲減的治療藥物、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇。TSH>妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50μg/天；TSH>8.0mIU/L, L-T4的起始劑量75μg/天；TSH> 10mIU/L, L-T4的起始劑量100μg/天。根據(jù)TSH的治療目標(biāo)調(diào)整L-T4的劑量。
推薦3-2：妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對，也不予推薦給予L-T4治療。（推薦級別E）
推薦3-3：對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療。（推薦級別B）
推薦3-4：妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的治療劑量可能小于臨床甲減。可以根據(jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。（推薦級別B）
四、單純低甲狀腺素血癥
問題18： 如何診斷妊娠期單純低甲狀腺素血癥？
單純低甲狀腺素血癥（Isolated Hypothyroxinemia）是指孕婦血清TSH水平正常，而FT4水平低于參考值范圍的第5或者第10個(gè)百分位點(diǎn)。這里的參考值指的是妊娠期特異的FT4參考值（2.5th~97.5th）。表3列舉了國內(nèi)3所醫(yī)院采用4種試劑建立的4組妊娠婦女的血清FT4的參考值。
推薦4-1：血清FT4水平低于妊娠期特異參考值的第10個(gè)（P10）或者第5個(gè)百分位點(diǎn)（P5），血清TSH正常（妊娠期特異參考值的2.5th~97.5th），可以診斷為低甲狀腺素血癥。單純性低甲狀腺素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥。（推薦級別B）
問題19： 妊娠期單純低甲狀腺素血癥有什么不良影響？
關(guān)于單純低甲狀腺素血癥對胎兒發(fā)育不良影響尚不清楚。Pop等曾報(bào)道，F(xiàn)T4水平處于第10個(gè)百分位點(diǎn)以下的孕婦后代的智力評分減低[25]。這些孕婦的TSH水平通常是正常的。李元賓等發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥（TSH正常、TPOAb陰性）的孕婦，其后代IQ減低[22]。荷蘭Generation R study是一項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性研究，他們發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥（血清FT4低于第5或者第10個(gè)百分位點(diǎn)）對孕婦后代（3歲）交流能力產(chǎn)生不良影響，其風(fēng)險(xiǎn)升高1.5到2倍[26]。
問題20：妊娠期單純低甲狀腺素血癥應(yīng)該接受治療嗎？
目前為止，還沒有對單純低甲狀腺素血癥干預(yù)的報(bào)告。所以對妊娠期單純低甲狀腺素血癥治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。
推薦4-2：單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不推薦L-T4治療。（推薦級別C）
五、甲狀腺自身抗體陽性
問題21：單純甲狀腺自身抗體陽性孕婦甲狀腺功能可能出現(xiàn)哪些損害？
Glinoer等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，對87例甲功正常、TPOAb陽性的婦女孕前及妊娠早期進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)有近20%婦女在妊娠時(shí)TSH>4mIU/L；Negro等進(jìn)行的RCT研究證實(shí)，在甲功正常而甲狀腺自身抗體陽性婦女中，TSH水平隨著妊娠進(jìn)展而逐漸增高，在妊娠第12周平均增高1.7~3.5mIU/L，僅有19%婦女在分娩時(shí)TSH水平正常[27]。這些研究證實(shí)：在妊娠期甲狀腺激素需求增加的情況下，已經(jīng)受到自身免疫損傷的甲狀腺可以出現(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減?？傮w來說，抗體陽性患者在妊娠前三個(gè)月，殘留的甲狀腺功能仍然可以滿足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病態(tài)的甲狀腺因?yàn)槭Т鷥斂沙霈F(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減。
問題22：對甲狀腺自身抗體陽性（甲功正常）孕婦如何治療和監(jiān)測？
應(yīng)對甲功正常但甲狀腺抗體陽性的孕婦實(shí)行監(jiān)測，每4~6周檢查一次。如果發(fā)現(xiàn)TSH升高幅度超過了正常范圍，應(yīng)該及時(shí)給予治療[13]。由于在妊娠期對甲狀腺激素的需求逐漸增高，所以在妊娠中期需要連續(xù)監(jiān)測。在妊娠26~32周應(yīng)至少檢測一次。
推薦5-1:甲狀腺自身抗體陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性。（推薦級別A）
推薦5-2：甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測血清TSH。妊娠前半期，血清TSH應(yīng)該每4~6周檢測一次，在妊娠26~32周應(yīng)至少檢測一次。如果發(fā)現(xiàn)TSH超過了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療。（推薦級別B）
問題23：甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？
自然流產(chǎn)是指妊娠時(shí)間不足28周且胎兒體重不足1000克而自動(dòng)終止妊娠的結(jié)局。Stagnaro-Green研究組首次指出了流產(chǎn)和甲狀腺自身抗體之間的關(guān)系。甲狀腺自身抗體陽性的病人流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)2倍增加（17% vs 8.4%，p=0.011）[28]。Glinoer研究組報(bào)道TPO-Ab陽性者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍（13.3% vs. 3.3%，p<0.001）[29]。Sezer研究組在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性婦女的流產(chǎn)率沒有增加（28.6% vs 20%，P=NS）。然而，他們發(fā)現(xiàn)與足月妊娠婦女相比，有較高滴度TgAb的孕婦易發(fā)生流產(chǎn)。8項(xiàng)病例對照研究和10項(xiàng)隨訪研究的薈萃分析獲得了甲狀腺自身抗體和自然流產(chǎn)之間的關(guān)系（OR 2.30, 95% CI1.8~2.95）[30]。英國倫敦女王瑪麗大學(xué)對甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)關(guān)系的31項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中19項(xiàng)是隊(duì)列研究，12項(xiàng)是病例對照研究，涉及研究對象12,126例。28項(xiàng)研究證實(shí)甲狀腺抗體與流產(chǎn)顯著相關(guān)?？贵w陽性組的流產(chǎn)發(fā)生率升高3倍，OR值3.90；補(bǔ)充L-T4組流產(chǎn)的發(fā)生率減少52% [128]。
問題24：甲狀腺自身抗體陽性與習(xí)慣性流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？
習(xí)慣性流產(chǎn)是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或以上者。Irivani研究組的病例對照研究發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高（OR 2.24, 95% CI 1.5~3.3）。Kutteh發(fā)現(xiàn)，與200名健康對照組比較，700名甲狀腺自身抗體陽性婦女習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生率增高（22.5% vs. 14.5%，P=0.01）。Pratt研究組報(bào)道習(xí)慣性流產(chǎn)的甲狀腺自身抗體陽性婦女，下一次妊娠的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高；但是Esplin研究組發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)婦女和健康對照組之間甲狀腺自身抗體陽性率沒有差別[31-35]。
問題25：甲狀腺自身抗體對人工輔助生殖的影響？
一些研究報(bào)告，甲狀腺自身抗體陽性婦女接受輔助生殖，其流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[36]；另一些研究沒有得出相關(guān)性[37]。對于4項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：甲狀腺自身抗體陽性時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高（RR 1.99，CI 1.42-2.79）[38]。
問題26：甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)之間的聯(lián)系？
早產(chǎn)是指妊娠28~37周之間出生者。Glinoer的前瞻研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性婦女的早產(chǎn)率明顯升高（16% vs. 8%，P<0.005）[29]；Ghafoor等對1500名甲功正常婦女進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性婦女比TPOAb陰性婦女的早產(chǎn)發(fā)生率顯著增高（26.8% vs. 8.0%，P <0.01）；Iijima未發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性婦女的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高（3% vs. 3.1%）[39]；Haddow報(bào)告妊娠第一階段，甲狀腺抗體陽性婦女的胎膜早破明顯增加，而早產(chǎn)的發(fā)生率沒有增加[40]。后者的數(shù)據(jù)顯示，極早產(chǎn)（孕32周前發(fā)生的早產(chǎn)）和甲狀腺自身抗體陽性之間有聯(lián)系[OR 值1.73（1.00~2.97）]。英國倫敦女王瑪麗大學(xué)分析了甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關(guān)系的5項(xiàng)研究，涉及研究對象12,566例，結(jié)果提示抗體陽性組早產(chǎn)發(fā)生率升高2倍(OR值2.07)，L-T4治療可以使早產(chǎn)發(fā)生危險(xiǎn)減少69% [128]。
問題27：L-T4干預(yù)甲狀腺自身抗體對早產(chǎn)有治療效果嗎？
目前僅有一項(xiàng)來自Negro等的前瞻性干預(yù)試驗(yàn)[41]，與甲功正常TPOAb陰性婦女相比，甲功正常TPOAb陽性婦女早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加（22.4% vs. 8.2%，P<0.01）。經(jīng)L-T4干預(yù)后，早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于非干預(yù)組（7% vs. 22.4%，P<0.05）。
推薦5-3：甲狀腺自身抗體陽性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是干預(yù)治療的RCT研究甚少，不推薦也不反對給予干預(yù)治療。（推薦級別C）
六、產(chǎn)后甲狀腺炎
問題28：產(chǎn)后甲狀腺炎的診斷？
產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）是自身免疫甲狀腺炎的一個(gè)類型。一般在產(chǎn)后發(fā)病，整個(gè)病程持續(xù)6~12個(gè)月。典型病例臨床經(jīng)歷三期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。實(shí)驗(yàn)室檢查TPOAb或/和TgAb陽性。TT4、FT4先升高后降低，131碘攝取率先降低后升高。PPT甲狀腺毒癥期需要與產(chǎn)后發(fā)生的Graves病鑒別。PPT的甲狀腺毒癥是由于甲狀腺組織破壞，甲狀腺激素漏出所致，而Graves病甲狀腺毒癥是由于甲狀腺功能亢進(jìn)所致。Graves病甲亢病情較重，常伴有眼征，TRAb陽性。
推薦6-1: PPT在產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)病，持續(xù)6~12個(gè)月。典型病例臨床經(jīng)歷三期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。妊娠初期TPOAb陽性婦女，30~50%發(fā)生PPT。（推薦級別A）
問題29：產(chǎn)后甲狀腺炎的患病率？
PPT的患病率8.1%（1.1~16.7%）[42]。患有其它免疫性疾病的婦女會增加患PPT的風(fēng)險(xiǎn)。1型糖尿病發(fā)生PPT為25%，慢性病毒性肝炎為25%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡為14%。44% PPT有Graves病病史[43]。70% PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治療橋本甲狀腺炎的婦女甲狀腺若未完全萎縮，一旦懷孕，會增加患PPT的風(fēng)險(xiǎn)[44].
問題30：產(chǎn)后甲狀腺炎與產(chǎn)后抑郁癥之間的聯(lián)系？
很多研究評估了PPT與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系，得出結(jié)論不同。兩個(gè)研究報(bào)告：在不考慮甲狀腺功能減低的前提下，甲狀腺自身抗體與產(chǎn)后抑郁有明顯的相關(guān)性[45,46]。另一項(xiàng)研究則報(bào)告兩者無相關(guān)性[47]。
一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)采用L-T4 與安慰劑治療TPOAb陽性的產(chǎn)后抑郁癥，結(jié)果顯示沒有差異[48]。
問題31：產(chǎn)后甲狀腺炎的甲狀腺毒癥期如何治療？
產(chǎn)后甲狀腺炎甲狀腺毒癥期的癥狀往往比較溫和，不主張給予ATD治療[49]。對有癥狀的婦女可選用β受體阻滯劑治療，例如普萘洛爾，采取盡量小的劑量，需要用藥數(shù)月。
推薦6-2:甲狀腺毒癥期不給予ATD治療。β受體阻斷劑（例如普萘洛爾）可以減輕癥狀。β受體阻斷劑盡量使用最小劑量，療程盡量縮短。（推薦級別B）
問題32：產(chǎn)后甲狀腺炎的甲減期如何治療？
產(chǎn)后甲狀腺炎甲減期癥狀嚴(yán)重者可以給予L-T4治療。隨訪頻度：每4~8周一次。在治療6~12個(gè)月后，可以嘗試逐漸減小劑量。對于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的婦女不應(yīng)減小L-T4的治療劑量。
推薦6-3: 甲狀腺毒癥期之后，每2個(gè)月復(fù)查一次血清TSH，目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲減期。（推薦級別B）
推薦6-4: 甲減期給予L-T4治療，每4~8周復(fù)查一次血清TSH。（推薦級別B）
推薦6-5: 甲減期持續(xù)治療6~12個(gè)月后，L-T4開始逐漸減量。如果此時(shí)患者正在哺乳，暫不減少L-T4的劑量。（推薦級別C）
問題33：如何估計(jì)產(chǎn)后甲狀腺炎的預(yù)后？
一年之內(nèi)10~20%甲功已經(jīng)恢復(fù)正常的婦女發(fā)展為永久性甲減[50,51]。在5~8年期間，約有50%的婦女發(fā)展為永久性甲減[52]。發(fā)生永久性甲減的危險(xiǎn)因素包括：甲減程度，TPOAb滴度，產(chǎn)婦年齡及流產(chǎn)史等。所以PPT 患者在發(fā)病后8年內(nèi)，應(yīng)當(dāng)每年復(fù)查TSH，盡早發(fā)現(xiàn)甲減，盡早治療。
推薦6-6: 20%以上PPT患者發(fā)展為永久性甲減。需要在發(fā)病后8年內(nèi)每年檢查血清TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并給予治療。（推薦級別A）
推薦6-7: 使用L-T4預(yù)防TPOAb陽性孕婦PPT發(fā)生沒有效果。（推薦級別D）
七、妊娠期甲狀腺毒癥
問題34：妊娠期甲狀腺毒癥的病因？
妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves?。蝗焉锛卓壕C合征（Syndrome of Gestational Hyperthyroidism，SGH）也稱為一過性甲亢（transient hyperthyroidism），占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%[53，54]。
推薦7-1：T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥的可能。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。更不能做131碘治療。（推薦級別A）
問題35：妊娠甲亢綜合征（SGH）的診斷？
SGH發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多，過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)[54]。臨床特點(diǎn)是8~10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐（Hyperemesis Gravidarum）相關(guān)，30~60%妊娠劇吐者發(fā)生SGH。妊娠劇吐臨床表現(xiàn)為妊娠早期劇烈地惡心、嘔吐，體重下降5%以上，伴有脫水和酮癥，血清hCG水平升高，發(fā)病率0.5~10/1000[55]。Tan等報(bào)告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢復(fù)正常，妊娠19周TSH仍處于被抑制狀態(tài)。SGH需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性。
推薦7-2血清TSH<0.1mIU/L，F(xiàn)T4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征（SGH）后，甲亢診斷可以成立。（推薦級別A）
問題36：妊娠甲亢綜合征的處理？
SGH以對癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療[56]，因?yàn)橐话阍谌焉?4~18周，血清甲狀腺激素可以恢復(fù)至正常。當(dāng)SGH與Graves甲亢鑒別困難時(shí)，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進(jìn)一步治療。
推薦7-3：妊娠甲亢綜合征（SGH）與胎盤分泌過量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。（推薦級別A）
問題37：Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇？
如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘治療，有下述推薦要點(diǎn)：⑴患者TRAb高滴度，計(jì)劃在兩年內(nèi)懷孕者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因?yàn)閼?yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，影響胎兒的質(zhì)量[57]；⑵131碘消甲治療前48小時(shí)，需要做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否懷孕，以避免131碘對胎兒的輻射作用；⑶甲狀腺手術(shù)或者131碘消甲治療后6個(gè)月方可懷孕。這個(gè)階段接受L-T4的替代治療，使血清TSH維持在0.3~2.5mIU/L水平。
如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點(diǎn)：⑴甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）對母親和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)；⑵MMI有可能致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議計(jì)劃懷孕前停用MMI，改換PTU。妊娠T1期優(yōu)先選用PTU，MMI為二線選擇；⑶T1期過后，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。
妊娠期間甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)[58,59]。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長限制、死產(chǎn)（胎兒在分娩時(shí)死亡）、甲狀腺危象及孕婦充血性心衰相關(guān)[60]。
推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。（推薦級別A）
問題38：控制妊娠期發(fā)生的甲亢如何選擇藥物？
常用的抗甲狀腺藥物（ATD）有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報(bào)告，主要是皮膚發(fā)育不全和“甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形[61]。所以在懷孕前和妊娠T1期優(yōu)先選擇PTU，避免使用MMI。但是最近美國FDA報(bào)告PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的幾率[62]。所以，除T1期外，優(yōu)先選擇MMI。PTU與MMI的等效劑量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度及血清甲狀腺激素的水平?？偟膩碚f，ATD起始劑量如下：MMI 5~15mg/天,或者PTU 50~300mg/天，每日分次服用。對于PTU引起的急性肝衰竭國內(nèi)尚缺乏調(diào)查報(bào)告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)（特別是血象和肝功能）。
β腎上腺素受體阻斷劑，普萘洛爾20~30mg/天，每6-8小時(shí)服用，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用β受體阻滯劑長期治療與宮內(nèi)生長限制、胎兒心動(dòng)過緩和新生兒低血糖癥相關(guān)，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用[63]。β腎上腺素受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。
推薦7-5：控制妊娠期甲亢，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。T2、T3期優(yōu)先選擇MMI。（推薦級別E）
推薦7-6：控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因?yàn)檫@樣會增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減。（推薦級別D）
問題39：妊娠期甲亢控制的目標(biāo)？
抗甲狀腺藥物可以通過胎盤屏障。為了避免對胎兒的不良影響，應(yīng)當(dāng)使用最小劑量的ATD實(shí)現(xiàn)其控制目標(biāo)，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限。
治療起始階段每2~4周監(jiān)測一次TSH和FT4，達(dá)到目標(biāo)值后每4~6周監(jiān)測一次[64]。應(yīng)該避免ATD的過度治療，因?yàn)橛袑?dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能[65]。孕婦血清FT4是甲亢控制的主要監(jiān)測指標(biāo),因?yàn)檠錞SH在妊娠期間幾乎測不到。不推薦血清TT3作為監(jiān)測指標(biāo)，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道母體TT3達(dá)到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高[66],但是T3型甲狀腺毒癥孕婦除外。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中后期可以減少ATD劑量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67];但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后[68]。
推薦7-7：妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上限。（推薦級別B）
推薦7-8：應(yīng)用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應(yīng)當(dāng)每2~6周監(jiān)測一次。（推薦級別B）
問題40：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？
妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：⑴對ATD過敏；⑵需要大劑量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依從ATD治療。如果確定手術(shù)，T2期是最佳時(shí)間。手術(shù)時(shí)測定孕婦TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險(xiǎn)性[69]。推薦應(yīng)用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50~100mg/天)行術(shù)前準(zhǔn)備[70]。
推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實(shí)需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時(shí)機(jī)是T2期的后半期。（推薦級別A）
問題41：孕婦TRAb滴度測定的意義？
TRAb滴度是Graves病活動(dòng)的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生下列情況：①胎兒甲亢；②新生兒甲亢；③胎兒甲減；④新生兒甲減；⑤中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素：①妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減[66,67]；②過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)[68]；③在妊娠22~26周時(shí)高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素[71]；④95%活動(dòng)性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲狀腺切除手術(shù)后依然持續(xù)升高[57]。
妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應(yīng)證[72]：①母親有活動(dòng)性甲亢；②放射性碘治療病史；③曾有生產(chǎn)甲亢嬰兒的病史；④曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢[69]。在活動(dòng)性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕婦，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時(shí)診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及死亡率[73]。
妊娠24~28周時(shí)測定血清TRAb對評估妊娠結(jié)局是有幫助的。TRAb高于參考值上限3倍以上提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母嬰治療醫(yī)師合作。所以有人推薦在妊娠24~28周時(shí)檢測[74]，因?yàn)榭贵w濃度一般在妊娠20周時(shí)開始降低。
推薦7-10：如果Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，應(yīng)當(dāng)在妊娠24~28周測定血清TRAb。此時(shí)的TRAb滴度對評估妊娠結(jié)局有幫助。（推薦級別B）
問題42：胎兒和新生兒甲亢的診斷？
Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda報(bào)告230例Graves病妊娠婦女，其中新生兒甲亢（包括亞臨床甲亢）發(fā)生率5.6%,新生兒一過性甲減占10.7%。母體甲狀腺刺激抗體通過胎盤到達(dá)胎兒，刺激胎兒甲狀腺，引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb（TRAb>30%或者TSAb>300%）的Graves病婦女。通常于T2期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個(gè)月，可以延至產(chǎn)后4個(gè)月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。
胎兒心動(dòng)過速是懷疑胎兒甲亢的最早體征。心率>170/分，持續(xù)10分鐘以上。（胎兒心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎兒甲狀腺腫是另一個(gè)重要體征，發(fā)生在心動(dòng)過速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法，不同胎齡的甲狀腺體積已有報(bào)告。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速和宮內(nèi)生長遲緩[75,76]。
新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10天左右出現(xiàn)，由于母體抗甲狀腺藥物或抑制性抗體同時(shí)存在，癥狀體征可能在生后即出現(xiàn)或推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在功能性甲狀腺毒癥的證據(jù)、妊娠期母親接受過抗甲狀腺藥物、母體甲狀腺刺激免疫球蛋白滴度較高、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致的新生兒甲亢家族史等，在出生后均應(yīng)密切監(jiān)測新生兒甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可診斷新生兒甲亢。
新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他支持對癥處理。由甲狀腺刺激免疫球蛋白所致的新生兒甲亢為暫時(shí)性，當(dāng)母體抗體從新生兒體內(nèi)清除之后即可恢復(fù)正常。
推薦7-11：對存在高滴度TRAb的孕婦，需要從T2期開始監(jiān)測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積。對于具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測其甲狀腺功能。
問題43：Graves甲亢哺乳期如何治療？
哺乳期間適量服用ATD是安全的。因?yàn)镻TU的肝臟毒性原因，應(yīng)當(dāng)首選MMI。MMI劑量達(dá)到20~30mg/天，對于母嬰都是安全的[77]。PTU可以作為二線藥物，300mg/天也是安全的。服藥方法是在哺乳后分次服藥，并且監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。
推薦7-12：哺乳期抗甲狀腺藥物應(yīng)當(dāng)首選MMI，20~30mg/天劑量是安全的。PTU作為二線藥物。ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用。（推薦級別A）
八、碘缺乏
問題44：妊娠期和哺乳期碘攝入的推薦劑量
2007年WHO提出的妊娠期和哺乳期碘營養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)是：⑴嚴(yán)重碘缺乏：尿碘<20μg/L）；⑵中度碘缺乏：尿碘20~50μg/L；⑶輕度碘缺乏：尿碘51~150μg/L；⑷碘充足：尿碘150~249μg/L；⑸ 碘超足量：尿碘250~499μg/L；⑹碘過量： 尿碘≥500μg/L。所以妊娠和哺乳婦女的碘攝入推薦量的下限是230μg/天（相當(dāng)于尿碘150μg/L）[78]。普通成人碘攝入推薦量的下限是150μg/天（相當(dāng)于尿碘100μg/L）
問題45：為什么妊娠和哺乳婦女要增加碘攝入量？
因?yàn)槿焉锲陂g甲狀腺激素合成增加，腎臟碘排泄增加，以及胎兒碘需求增加，妊娠婦女的碘需要量比非妊娠婦女顯著增加[79]。孕前和孕期有充足碘攝入的婦女，可以保證甲狀腺內(nèi)充足的碘儲備，能夠滿足懷孕期間甲狀腺激素需求增加[80]。但是，對于碘缺乏婦女、妊娠內(nèi)環(huán)境改變，就會導(dǎo)致甲狀腺激素的缺乏。
問題46：如何確定妊娠期和哺乳期碘缺乏？
單次尿碘不能反映孕婦個(gè)體的碘營養(yǎng)狀態(tài)，因?yàn)槭艿侥蛄亢腿焉锲陂g尿碘排泄量波動(dòng)的影響。24小時(shí)尿碘指標(biāo)優(yōu)于單次尿碘，但是取樣困難，不易操做。孕婦居住在碘缺乏地區(qū)，是存在碘缺乏的主要依據(jù)之一。
問題47： 嚴(yán)重碘缺乏對母親和胎兒的影響是什么？
母親嚴(yán)重碘缺乏可以導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺激素合成不足（低甲狀腺素血癥）。低甲狀腺素水平會刺激垂體TSH生成和分泌增加，刺激甲狀腺生長，導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺腫[81]。妊娠婦女的嚴(yán)重碘缺乏可以引起流產(chǎn)率增加，死產(chǎn)增加，以及出生后嬰兒死亡率增加[82]。
正常水平的甲狀腺激素對胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成至關(guān)重要。甲狀腺激素在整個(gè)妊娠期間都是必需的，尤其是妊娠初期第3~5個(gè)月。碘缺乏對母親和胎兒甲狀腺合成甲狀腺激素都有影響。妊娠期間母親和胎兒碘缺乏以及新生兒的碘缺乏對后代的認(rèn)知功能都有不良影響[82-84]。嚴(yán)重碘缺乏母親出生的兒童可能表現(xiàn)為呆小癥，以長期智力低下、聾啞癥以及動(dòng)作僵硬為特征。
問題48： 輕中度碘缺乏對母親和胎兒的影響是什么？
尿碘中位數(shù)為20~50μg/L被定義為妊娠中度碘缺乏。尿碘中位數(shù)為51~150μg/L被定義為妊娠輕度碘缺乏。輕中度碘缺乏婦女發(fā)生甲狀腺腫的危險(xiǎn)性增高[82]。另外，輕中度碘缺乏可能降低甲狀腺素合成，對后代的認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響[82,83]。輕中度碘缺乏與兒童注意力不集中以及多動(dòng)癥相關(guān)[85]。
問題49： 對嚴(yán)重碘缺乏補(bǔ)碘的治療效果？
在碘嚴(yán)重缺乏地區(qū)，母親在妊娠之前或妊娠初期補(bǔ)碘可以改善兒童的認(rèn)知能力。呆小癥和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率顯著下降[86]。碘嚴(yán)重缺乏地區(qū)母親補(bǔ)碘也減少了胎兒死產(chǎn)率以及新生兒和嬰兒死亡率。
問題50： 對輕中度碘缺乏補(bǔ)碘的治療效果？
輕中度碘缺乏的妊娠婦女補(bǔ)碘有8項(xiàng)臨床試驗(yàn)[87-94]。其中2項(xiàng)研究了對后代智力發(fā)育的影響。對中度碘缺乏妊娠婦女補(bǔ)碘似乎減小了母親和新生兒的甲狀腺體積，降低了血清甲狀腺球蛋白水平，對母親甲狀腺功能的影響結(jié)果不一。一些研究顯示補(bǔ)碘后有顯著的TSH下降，8項(xiàng)研究中4項(xiàng)研究獲得了相似的結(jié)果[86,95-97]，有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)母親TT4或FT4的水平增加[88,96]。兩項(xiàng)研究證實(shí)，輕中度碘缺乏地區(qū)母親在妊娠早期接受補(bǔ)碘可以改善兒童的神經(jīng)發(fā)育[88,96]。補(bǔ)碘時(shí)間非常關(guān)鍵。如果在妊娠10-20周以后補(bǔ)碘，對后代神經(jīng)發(fā)育的益處則消失。目前尚無對哺乳期補(bǔ)碘效果的臨床試驗(yàn)。
問題51： 妊娠期和哺乳期碘攝入的推薦量是多少？
WHO推薦妊娠期和哺乳期婦女碘攝入量都是250μg/天[78]。鑒于個(gè)體飲食碘攝入量難以準(zhǔn)確評估，美國甲狀腺協(xié)學(xué)會（ATA）常規(guī)推薦所有妊娠期和哺乳期婦女在每天正常飲食基礎(chǔ)上再補(bǔ)碘150μg[98]。補(bǔ)充劑型最好是碘化鉀形式。
推薦8-1：根據(jù)WHO最新推薦標(biāo)準(zhǔn)，擬妊娠、已經(jīng)妊娠和哺乳期婦女每天要保證至少250μg的碘攝入量。（推薦級別A）
推薦8-2：為保證上述碘攝入量，除了正常的飲食之外，每天需要額外補(bǔ)碘150μg。補(bǔ)碘形式以碘化鉀為宜（或者含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素）。食物形式的補(bǔ)碘（例如海產(chǎn)品）都不能達(dá)到這個(gè)劑量要求。（推薦級別B）
問題52： 妊娠期和哺乳期碘攝入量的安全上限是多少？
WHO對妊娠婦女碘過量的定義是尿碘≥500μg/L。正常機(jī)體對急性碘過量攝入產(chǎn)生碘阻滯效應(yīng)，即甲狀腺激素合成、釋放減少。碘過量持續(xù)存在時(shí)，正常機(jī)體產(chǎn)生碘脫逸反應(yīng)，甲狀腺激素的合成和分泌恢復(fù)。但是，貽患自身免疫甲狀腺炎等甲狀腺疾病患者的碘脫逸功能受損，出現(xiàn)甲減。胎兒甲狀腺需要在妊娠36周以后方能發(fā)育健全，所以碘過量容易引起胎兒甲減[99]。碘過量主要來自含碘藥物，例如胺碘酮、含碘造影劑等。
推薦8-3：妊娠期間要避免使用含碘藥物和診斷試劑。每天攝碘>500~1100μg有導(dǎo)致胎兒甲減的危險(xiǎn)。（推薦級別C）
來源：甲友會
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