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注意!這3種「免疫抑制劑」需進行治療藥物監(jiān)測

僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

標本采集要求和治療目標參考范圍


近期,國家發(fā)布了《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)醫(yī)療機構藥學門診服務規(guī)范等5項規(guī)范的通知》,在附件一、附件四的服務管理中均提及藥學門診需要對治療藥物監(jiān)測的患者進行服務,那么,什么是治療藥物監(jiān)測呢?

圖源:國家衛(wèi)健委官網(wǎng)截圖


治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)是指在藥代動力學(pharmacokinetics,PK)原理指導下,應用現(xiàn)代分析技術定量測定患者治療用藥后體液中的藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度,從而設計或調整給藥方案,以實現(xiàn)個體化治療,提高療效,避免或減少藥物毒副反應。TDM核心是個體化藥物治療。

需要進行TDM的藥物通常有以下情況:

  • 治療指數(shù)低,安全范圍狹窄的藥物;
  • 同一劑量在不同患者體內(nèi)可能出現(xiàn)較大血藥濃度差異的藥物;
  • 具有非線性PK特性的藥物;
  • 肝、腎功能不全的患者使用主要經(jīng)過肝臟代謝或主要以藥物原形經(jīng)腎臟排泄的藥物;
  • 長期用藥但依從性差的患者;
  • 長期使用易產(chǎn)生耐藥性的藥物;
  • 誘導肝酶的活性而致PK及PD顯著改變的藥物;
  • 懷疑藥物中毒,但藥物中毒與藥物劑量不足的癥狀相似,臨床無更客觀的診斷及鑒別診斷指征;
  • 聯(lián)合用藥易產(chǎn)生相互作用而影響療效;
  • PK、PD個體差異大,尤其因遺傳因素造成顯著性差異的藥物,如免疫抑制劑霉酚酸酯,編碼UGTIA9、UGT2B7、MRP2等基因的遺傳多態(tài)性對霉酚酸酯PK有顯著影響,推薦行TDM。


那么問題來了:
 
  • 有哪些藥物推薦進行TDM?
  • 進行TDM操作的方法以及目標是多少?


希望這篇文章可以幫助到各位臨床藥師。
 

一、免疫抑制劑


他克莫司
 
表1 他克莫司的TDM


血藥濃度參考范圍:

(1)狼瘡腎炎(LN)

適用范圍:Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型LN的誘導緩解及維持治療;以蛋白尿為突出表現(xiàn)的難治性LN。難治性LN是指糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊或嗎替麥考酚酯誘導治療后仍反應不佳或無效的LN。

  • 誘導緩解:谷濃度為6~10ng/ml;

  • 維持治療:藥物谷濃度為3~6ng/ml[1]。

 
(2)腎移植受者

  • 對于低免疫風險受者,當與IL-2受體(IL-2R)阻斷劑誘導治療、麥考酚酯和激素聯(lián)用時,他克莫司谷濃度(C0)目標值是4~12ng/ml(且最好C0>7ng/ml)(AⅠ);與依維莫司和激素、誘導治療(兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白或IL-2R阻斷劑)聯(lián)用時,C0目標值為4~7ng/ml(0~2個月)和2~4ng/ml(2個月后)(BⅡ)。


  • 在具有較高免疫風險的成人受者中他克莫司C0目標值可以更高(BⅡ)。


  • 雖然僅基于臨床經(jīng)驗的支持,兒科患者的C0目標值范圍以10~20ng/ml作為參考[2]

 
(3)肝移植受者

成人患者可參考以下推薦意見。

  • 與麥考酚酯或依維莫司和激素聯(lián)用時,他克莫司C0目標值在術后前4周應控制在6~10ng/ml,之后為5~8ng/ml(A Ⅰ)。


  • 當他克莫司單用或僅與誘導治療聯(lián)用時,可能需要更高的C0目標值(術后前3個月為10~15ng/ml,之后為5~10ng/ml)(C1 Ⅱ)。


  • 對于無皮質類固醇的治療方案,他克莫司C0目標值可以設為10~15ng/ml (C1 Ⅱ)。


對于兒科患者,沒有足夠的臨床證據(jù)進行推薦[2]。
 
(4)心臟和肺移植

2020年前推薦的C0范圍必須進行修訂,因為推薦的移植術后首周濃度范圍在15~20ng/ml。然而,最近的研究顯示,當C0>15ng/ml時移植后前兩周發(fā)生急性腎損傷的風險顯著增加(B Ⅱ)[2]
 
(5)骨髓移植

當他克莫司與甲氨蝶呤聯(lián)合口服時,成人(BⅡ)和兒童(BⅡ)中C0目標范圍為10~20ng/ml[2]
 
環(huán)孢素
 
表2 環(huán)孢素的TDM


血藥濃度參考范圍

(1)幼年特發(fā)性關節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)

  • 谷濃度維持在100~150μg/L[4]

 
(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

  • 谷濃度:120-200μg/L[9]

 
(3)SLE合并血小板減少經(jīng)糖皮質激素、長春新堿(VCR)治療無效者或減量后復發(fā)者

  • 谷濃度在80~150μg/L[5]

 
(4)成人腎病綜合征

  • 谷濃度在100-150ng/mL[6]


(5)兒童激素耐藥型腎病綜合征

  • 谷濃度80~120μg/L[7]

 
(6)銀屑病

  • 谷濃度:50~150ng/mL。研究顯示CsA治療銀屑病時,血藥濃度相對于其他病種需控制在較低水平[8]

 
(7)腎移植患者

  • 谷濃度∶術后1個月內(nèi)250~450μg/L,術后1~3個月250~400μg/L,術后3~6個月180~350μg/L,術后6~12個月150~300μg/L,術后大于1年100~250μg/L[9]。

 
(8)肝移植患者用藥后2h濃度∶術后0~6個月1000μg/L,術后7~12個月800μg/L,術后大于1年600μg/L[9]。
 
(9)腎移植患者用藥后2h濃度∶術后0~1個月1700μg/L,術后2個月1500μg/L,術后3~4個月1200μg/L,術后5~6個月1000μg/L,術后大于8個月800μg/L[9]。
 
(10)再生障礙性貧血:服藥2周后監(jiān)測血藥濃度,谷濃度維持在100~200 μg/L,在維持谷濃度前提下盡量將峰濃度維持在300~400μg/L[9]。
 
甲氨蝶呤

表3 甲氨蝶呤的TDM 


血藥濃度參考范圍:

大劑量MTX治療急性淋巴細胞性白血病時∶用藥48h≤1μmol/L,72h≤0.1μmol/L,超過上述時間血藥安全濃度標準稱為排泄延遲,需增加甲酰四氫葉酸解救劑量和頻次,直至MTX血藥濃度≤0.1μmol/L或≤0.25μmol/L[9]。
 

二、抗癲癇藥

表4 抗癲癇藥物的TDM[9]

 
血藥濃度參考范圍:

表5 抗癲癇藥物的血藥濃度參考范圍[9]

 

三、抗菌藥物


表6 抗菌藥物的TDM


血藥濃度參考范圍:

萬古霉素

谷濃度:對于普通感染的成人患者,推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10~15mg/L;對于嚴重MRSA感染的成人患者,建議萬古霉素目標谷濃度維持在10~20mg/L;對于新生兒/兒童患者,推薦萬古霉素谷濃度維持在5~15mg/L[10];治療MRSA顱內(nèi)感染,谷濃度維持在15-20mg/L[11]

伏立康唑

谷濃度:《伏立康唑個體化用藥指南》,0.5~5mg/L[12];日本、英國、加拿大澳洲相關指南:1.0~5.5mg/L[13]。


四、抗結核藥物


對抗結核藥物而言,血藥濃度時間曲線下面積(area under the curve,AUC)即藥物暴露量可反映藥物在人體血液和組織中濃度的高低及其作用持續(xù)時間,較Cmax提供更全面的信息,AUC與臨床療效之間具有很好的相關性[14]。
 
表7 抗結核藥物的TDM


不同抗結核藥物的有效性PK/PD參數(shù):
 
表8 不同抗結核藥物的有效性PK/PD參數(shù)


參考文獻:

[1] 柴靜,劉湘源.他克莫司在狼瘡腎炎中應用的中國專家共識[J].中華風濕病學雜志,2017,21(07):483-485.

[2] Brunet M, Van Gelder T, ?sberg A, et al. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus-personalized therapy: second consensus report[J]. Therapeutic drug monitoring, 2019, 41(3): 261-307.

[3] 邵曉珊,蔣新輝,胡堅,楊錫強.兒童免疫相關性疾病臨床實用熱點問題專家建議系列之三——環(huán)孢素在中國兒童免疫相關疾病中的應用建議[J].中國實用兒科雜志,2020,35(06):417-423 434.

[4] 周緯,賴建銘,唐雪梅,等. 全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎診斷與治療中國專家共識(2019年版)[J]. 中國實用兒科雜志,2019,34(12):969-976;

[5] Ogawa H,Kameda H,Amano K,et al. Efficacy and safety of cyclosporine A in patients with refractory systemic lupus erythematosus in a daily clinical practice[J]. Lupus,2010,19(2):162;

[6] 賈博, 陳超陽, 馬凌悅,等. 環(huán)孢素在腎病綜合征患者中的用藥狀況分析[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2017, 33(023):2455-2457.

[7] 陽海平,池歡,李秋.兒童激素耐藥型腎病綜合征治療進展[J].中華實用兒科臨床雜志,2021,36(17):1290-1295

[8] 王暉,徐曉芳,李榮.治療藥物監(jiān)測在環(huán)孢素A個體化給藥中的應用及研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學,2021,26(06):707-713.

[9]中華醫(yī)學會兒科學分會臨床藥理學組. 兒童治療性藥物監(jiān)測專家共識 [J] . 中華兒科雜志,2015,53 (9): 650-659.

[10]He N ,  Su S ,  Ye Z , et al. Evidence-based Guideline for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: 2020 Update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020, 71(Supplement_4):S363-S371.

[11]李慶崗,程崗,張劍寧.血藥濃度監(jiān)測在萬古霉素治療MRSA顱內(nèi)感染中的價值[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志,2021,26(04):243-245 249.

[12]Chen K, Zhang X.et al. Individualized Medication of Voriconazole: A Practice Guideline of the Division of TherapeuticDrug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Ther Drug Monit. 2018 Dec;40(6):663-674. 

[13]林志強, 張清泉, 陳婷婷. 伏立康唑的治療藥物監(jiān)測:國內(nèi)外相關指南概覽 [J] . 藥物不良反應雜志,2020,22 (07): 409-415.

[14]陸宇,朱慧.抗結核藥治療藥物監(jiān)測臨床應用專家共識[J].中國防癆雜志,2021,43(09):867-873.


本文來源:醫(yī)學界臨床藥學頻道

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