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導(dǎo)語

FIDELITY研究是一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的薈萃分析，匯總了非奈利酮Ⅲ期臨床研究——FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的個(gè)體化患者數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估非奈利酮在T2D合并不同嚴(yán)重程度的CKD患者中的有效性和安全性。

FIDELITY研究共納入13 171例T2D合并輕至重度CKD患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上按1:1比例隨機(jī)接受非奈利酮10 mg/20 mg（n=6519）或安慰劑（n=6507）治療，中位隨訪3年。研究的主要終點(diǎn)為腎臟復(fù)合終點(diǎn)[發(fā)生腎衰竭、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）較基線降低≥57%且持續(xù)至少4周或腎性死亡]以及心血管復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)），次要研究終點(diǎn)包括eGFR較基線持續(xù)降低≥40%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)、全因死亡及尿白蛋白肌酐比（UACR）降低等。

FIDELITY研究人群中位年齡65歲，男性占70%，平均糖尿病病程15年，血糖及血壓控制相對(duì)良好。受試者基線平均eGFR為57.6 ml/min/1.73m²，40%（5195/13026）患者eGFR≥60 ml/min/1.73m²，中位UACR 515 mg/g，67%（8692/13026）患者UACR≥300 mg/g（圖1）?；€特征提示，研究人群中有四成患者eGFR正常，其腎功能損害主要以白蛋白尿?yàn)橹鳌?/strong>實(shí)際上，很多2型糖尿病患者CKD早期階段僅表現(xiàn)為蛋白尿，這也提示了臨床篩查蛋白尿?qū)τ谠缙谠\治的重要性。

圖1. FIDELITY研究人群基線特點(diǎn)

此外，在標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療方面，該研究人群也頗有特色。基線時(shí)，受試者的腎病及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素均已得到很好控制，平均血壓137/66 mm Hg，平均HbA_1c 7.7%，且99.8%接受可耐受最大劑量的RAS抑制劑治療，97.7%接受降糖治療，72.2%接受他汀類藥物治療。那么，在已接受充分標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上再應(yīng)用非奈利酮，還能進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)嗎？下面我們就來看看具體結(jié)果。

與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低關(guān)鍵腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%（HR=0.77，95%CI：0.67~0.88，P=0.0002，圖2）。而且，除腎性死亡發(fā)生率太低而無法進(jìn)行組間比較外，非奈利酮組腎臟復(fù)合終點(diǎn)的所有組成部分均顯著低于安慰劑組，包括：

圖2. eGFR自基線持續(xù)下降≥57%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)：非奈利酮顯著獲益

在eGFR自基線持續(xù)降低≥40%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)方面，非奈利酮也表現(xiàn)出一致的腎臟獲益，不僅復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)15%（HR=0.85，95%CI：0.77~0.93，P=0.0004，圖3），而且單獨(dú)組分eGFR較基線持續(xù)降低≥40%的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低16%（HR=0.84，95%CI：0.76~0.92，P=0.0002）。

圖3. eGFR自基線持續(xù)下降≥40%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)：非奈利酮顯著獲益

此外，非奈利酮還可顯著減少蛋白尿。治療4個(gè)月時(shí)，與已使用最大可耐受劑量RAS抑制劑的安慰劑組相比，非奈利酮組UACR自基線下降程度多32%（自基線平均變化的最小二乘法比值0.68，95%CI：0.66~0.70），且該獲益在研究中持續(xù)存在（圖4）。該結(jié)果提示，非奈利酮可更顯著并持續(xù)減少白蛋白尿。

圖4. 非奈利酮顯著持續(xù)降低UACR

與安慰劑相比，非奈利酮顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%（HR=0.86，95%CI：0.78~0.95，P=0.0018，圖5）。從心血管復(fù)合終點(diǎn)的各個(gè)組分來看，非奈利酮心血管獲益主要是由于減少心衰住院以及心血管相關(guān)死亡，其中心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)22%（HR=0.78，95%CI：0.66~0.92，P=0.003，圖6），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低12%（HR=0.88，95%CI：0.76~1.02）。

圖5. 非奈利酮顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)

圖6. 非奈利酮顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)

基線人口學(xué)及臨床特點(diǎn)亞組分析均顯示了非奈利酮心血管獲益的高度一致性，包括無論基線eGFR或UACR如何，是否接受SGLT2i或GLP-1RA治療等，均可從非奈利酮治療中獲益。

圖7總結(jié)了FIDELITY研究的主要療效結(jié)果。

圖7.  FIDELITY研究中非奈利酮治療的有效性結(jié)果

在安全性方面，非奈利酮總體不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異。非奈利酮對(duì)血壓影響較輕微，安慰劑校正后4個(gè)月的收縮壓降幅僅為3.7 mm Hg。盡管非奈利酮組高鉀血癥發(fā)生率較安慰劑有所升高（14.0% vs. 6.9%），但因高鉀血癥永久停藥率較低，僅為1.7%（發(fā)生率0.66/100患者年）。此外，因非奈利酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體的高選擇性，未發(fā)現(xiàn)性激素相關(guān)不良反應(yīng)，男性乳房發(fā)育等性副作用低于安慰劑組（0.1% vs. 0.2%）。

FEDILITY研究充分證實(shí)，對(duì)于T2D合并嚴(yán)重程度不等的廣泛CKD患者，在腎病及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素得到控制且應(yīng)用最大耐受劑量RAS抑制劑的基礎(chǔ)上，使用非奈利酮仍可進(jìn)一步延緩腎病進(jìn)展，包括降低腎衰竭、終末期腎病以及eGFR持續(xù)顯著下降等風(fēng)險(xiǎn)，并可顯著持續(xù)降低白蛋白尿。同時(shí)，FEDILITY研究也再次證實(shí)了非奈利酮的心血管獲益，且在不同基線人口學(xué)及臨床特點(diǎn)的亞組之間表現(xiàn)出心血管獲益的高度一致性。

目前，無論是非奈利酮Ⅲ期臨床項(xiàng)目的單獨(dú)研究（FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD），還是匯總分析（FIDELITY），其結(jié)果均高度一致地證實(shí)了非奈利酮可在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上為T2D合并CKD患者帶來進(jìn)一步的心腎雙重獲益。

非奈利酮Ⅲ期臨床項(xiàng)目回顧

關(guān)于非奈利酮