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噬血細(xì)胞綜合征又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），于1979年首先由Risdall等報(bào)告，是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征。這種免疫調(diào)節(jié)異常主要由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細(xì)胞因子而引起的一系列炎癥反應(yīng)。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白，以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。

HLH由于觸發(fā)因素不同，被分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩大類。前者主要發(fā)生于兒童，大多有家族史，并伴有基因異常；而后者可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，以感染、腫瘤、自身免疫病引起居多。

原發(fā)性：一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。多數(shù)病例在1歲之前發(fā)病。當(dāng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到某種抗原刺激后，組織細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）、T淋巴細(xì)胞被激活，產(chǎn)生大量的炎癥因子和化學(xué)因子，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ等。正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)可自我調(diào)控，隨著致病因素的消失，靶細(xì)胞的殺滅，免疫反應(yīng)也將停止。而在NK細(xì)胞和殺傷性T淋巴細(xì)胞功能受損的患者中，該過程無法完成，使得被感染的細(xì)胞不能被殺死，同時(shí)伴有持續(xù)高的炎癥因子水平，導(dǎo)致機(jī)體多臟器嚴(yán)重受損并最終導(dǎo)致死亡。

目前已知的明確與HLH相關(guān)的基因有12種，根據(jù)缺陷基因的特點(diǎn)將原發(fā)性HLH分為家族性HLH（FHL）、免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH和EB病毒驅(qū)動(dòng)HLH。

（1）家族性HLH（FHL）共有5個(gè)亞型，分別是FHL1、FHL2、FHL3、FHL4、FHL5。目前認(rèn)為，FHL由基因突變引起。

其中，FHL1相關(guān)的基因異常定位于9q21.3-22，但是其編碼的蛋白及功能尚不清楚。

最早被證實(shí)參與HLH發(fā)病的基因是與FHL2相關(guān)的PRF1，PRF1基因位于10q21-22染色體區(qū)域，編碼穿孔蛋白，穿孔蛋白由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）等細(xì)胞產(chǎn)生，貯存于分泌顆粒中。CTL與靶細(xì)胞接觸時(shí)釋放穿孔蛋白，穿孔蛋白穿透靶細(xì)胞膜形成管狀孔，使水、電解質(zhì)涌入靶細(xì)胞，裂解并殺滅靶細(xì)胞；或在管狀孔形成后，顆粒酶通過管道脫顆粒進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，激活凋亡傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。PRF1基因發(fā)生突變時(shí)，穿孔蛋白合成障礙，不能形成誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的小孔，減弱了NK細(xì)胞或T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。持續(xù)的抗原刺激組織細(xì)胞或T細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生大量的炎癥因子和化學(xué)因子，導(dǎo)致HLH發(fā)生。

第二個(gè)被證實(shí)的基因是定位于17q25的UNC13D基因，與FHL3發(fā)病有關(guān)，該基因編碼Munc13-4蛋白。UNC13D蛋白的作用是啟動(dòng)突觸小泡與前膜融合，介導(dǎo)細(xì)胞毒顆粒的分泌。UNC13D基因缺陷，其編碼的Munc13-4蛋白功能障礙，影響細(xì)胞毒顆粒的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致FHL3的發(fā)生。

STXII是近年來發(fā)現(xiàn)的FHL4相關(guān)基因，定位于6q24。STXII基因編碼的SNARE蛋白表達(dá)于NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞，其作用可能是調(diào)節(jié)CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和脫顆粒作用。FHL4主要在嬰兒期發(fā)病，表達(dá)穿孔蛋白的細(xì)胞毒性T細(xì)胞尚未成熟，STXII基因突變引起脫顆粒障礙的細(xì)胞主要是NK細(xì)胞，所以STXII基因突變導(dǎo)致NK細(xì)胞脫顆粒障礙是FHL4發(fā)病的主要原因。

2009年發(fā)現(xiàn)了FHL5相關(guān)的STXBP2，該基因編碼Munc18-2蛋白。Munc18-2蛋白參與調(diào)控SNARE復(fù)合物的聚合與解聚，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸小泡與前膜的融合。STXBP2基因缺陷或突變使Munc18-2的功能障礙，導(dǎo)致FHL5發(fā)生。

表1 原發(fā)性HLH的分類及臨床表征

（2）免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH主要包括Griscelli綜合征2（GS-2）、Chediak-Higashi綜合征1（CHS-1）和Hermansky-Pudlak綜合征Ⅱ（HPS-Ⅱ），缺陷的基因分別為RAB27A、CHS1/LYST和AP3β1。

（3）EBV驅(qū)動(dòng)HLH：X連鎖淋巴組織增生綜合征（XLP），包括XLP-1和XLP-2（XIAP），是最經(jīng)典的EBV驅(qū)動(dòng)HLH，分別對(duì)應(yīng)SH2D1A及BIRC4兩種基因突變。其他EBV驅(qū)動(dòng)HLH還包括IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶缺乏（IL-2-inducible T-cellkinase deficiency,ITK）、CD27缺乏以及鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因(magnesiu transporter gene,MAGT1)的突變。

繼發(fā)性：與各種潛在疾病有關(guān)，是由感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病等多種病因啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的活化機(jī)制所引起的一種反應(yīng)性疾病，通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷。對(duì)于未檢測(cè)出目前已知的致病基因，但原發(fā)病因不明的患者仍歸類于繼發(fā)性HLH。

（1）感染相關(guān)HLH：是繼發(fā)性HLH最常見的形式，包括病毒、細(xì)菌、真菌以及原蟲感染等，可以表現(xiàn)為感染觸發(fā)和或宿主免疫損害時(shí)的機(jī)會(huì)致病。尤其是EBV感染是最主要的誘因。

（2）惡性腫瘤相關(guān)HLH：惡性腫瘤患者容易罹患HLH，主要是血液系統(tǒng)腫瘤，可見于淋巴瘤、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。其中淋巴瘤相關(guān)HLH最為常見，尤以T細(xì)胞和自然殺傷NK細(xì)胞淋巴瘤多見。

（3）巨噬細(xì)胞活化綜合征MAS：是HLH的另一種表現(xiàn)形式，目前認(rèn)為超過30種系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫性疾病與HLH相關(guān)。其中，全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）是MAS最多見的病因。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和成人斯蒂爾病也是常見病因。

（4）其他類型的噬血細(xì)胞綜合征：妊娠、藥物、器官和造血干細(xì)胞移植也可誘發(fā)HLH。

圖1 與HLH缺陷有關(guān)的蛋白

HLH的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性,典型癥狀為:發(fā)熱、肝脾腫大和血細(xì)胞減少。常見的還有乏力、食欲減退、體重減輕、消化道及呼吸道癥狀；本病侵犯神經(jīng)系統(tǒng)引起相應(yīng)癥狀，表現(xiàn)為嗜睡、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者病程中伴發(fā)視力模糊,眼底檢查可見視網(wǎng)膜出血、視盤水腫等。

HLH最常見的外周血異常為血細(xì)胞減少，常為兩系或是全血細(xì)胞減少。肝功能異常主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶升高、白蛋白水平降低伴有血甘油三酯水平升高。凝血功能異常，表現(xiàn)為凝血時(shí)間延長，纖維蛋白原含量明顯降低。血清鐵蛋白顯著升高，可作為疾病活動(dòng)的標(biāo)志。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)腦脊液檢查可見蛋白含量升高，淋巴細(xì)胞數(shù)目增多。病理特征主要是良性組織細(xì)胞增生伴嗜血現(xiàn)象，增生的組織細(xì)胞主要浸潤淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索、肝臟的肝竇和門脈區(qū)、脾臟的紅髓以及骨髓。因此骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢有特異性。

目前公認(rèn)的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)由國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年修訂，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HLH。

（1）分子診斷符合HLH：在目前已知的HLH相關(guān)致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發(fā)現(xiàn)病理性突變。

（2）符合以下8條指標(biāo)中的5條：

 ? 發(fā)熱：體溫＞38.5℃，持續(xù)＞7天；

 ? 脾大；

 ? 血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；

 ? 高三酰甘油癥和或低纖維蛋白原血癥：三酰甘油＞3 mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原＜1.5g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；

 ? 在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；

 ? 血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500μg/L；

 ? NK細(xì)胞活性降低或缺如；

 ? sCD25（可溶性白細(xì)胞介素-2受體）升高。

除了上述的8項(xiàng)表現(xiàn)外，以下的臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果也可作為診斷HLH的依據(jù)：腦膜刺激癥，淋巴結(jié)腫大，黃疸，皮疹，水腫，轉(zhuǎn)氨酶升高，低蛋白血癥，低鈉血癥，血脂代謝異常，腦脊液淋巴細(xì)胞增多、蛋白含量升高，肝臟組織活檢呈慢性持續(xù)性肝炎表現(xiàn)。很多HLH患者早期骨髓檢查不能發(fā)現(xiàn)嗜血的典型表現(xiàn)，此時(shí)不能以此排除HLH的診斷。

圖2 家族性噬血細(xì)胞綜合征診斷流程

患兒男，1歲，血液樣本送康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，檢測(cè)項(xiàng)目：血液及免疫缺陷

高度可疑變異：

解釋如下：在受檢者XIAP基因發(fā)現(xiàn)c.1194G>T（編碼區(qū)第1194號(hào)核苷酸由G變?yōu)?/span>T）的核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第398號(hào)氨基酸由Gln變?yōu)?/span>His（p.Gln398His），為錯(cuò)義變異。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者其父該位點(diǎn)未見異常，其母該位點(diǎn)為雜合子。該變異的致病性尚未見文獻(xiàn)報(bào)道（所參考數(shù)據(jù)庫：HGMD Pro及PubMed）。該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生的頻率極低（所參考數(shù)據(jù)庫：1000Genomes、dbSNP）。XIAP基因是X-連鎖遺傳性淋巴增生綜合征2型（Lymphoproliferative syndrome, X-linked, 2）的致病基因，為X連鎖遺傳方式（X-linked）。對(duì)于該類遺傳方式，所發(fā)現(xiàn)的變異可能導(dǎo)致發(fā)病。在受檢者XIAP基因所發(fā)現(xiàn)的變異遺傳自受檢者其母，其母為雜合子，符合X連鎖遺傳方式，有可能為導(dǎo)致受檢者發(fā)病的致病性變異。建議根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)一步分析判斷。

疾病臨床癥狀：XIAP：淋巴細(xì)胞增生綜合征，連鎖遺傳，2型[肝腫大；脾大；炎癥性腸病;結(jié)腸炎、原發(fā)性免疫缺陷；全血細(xì)胞減少（部分患者）、再生障礙性貧血（罕見）、結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚感染、毛囊炎、復(fù)發(fā)性感染；反復(fù)發(fā)熱、高度可變表型]；

解釋如下：在受檢者WAS基因發(fā)現(xiàn)c.352G>C（編碼區(qū)第352號(hào)核苷酸由G變?yōu)?/span>C）的核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第118號(hào)氨基酸由Ala變?yōu)?/span>Pro（p.Ala118Pro），為錯(cuò)義變異。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者其父該位點(diǎn)未見異常，其母該位點(diǎn)為雜合子。該變異的致病性尚未見文獻(xiàn)報(bào)道（所參考數(shù)據(jù)庫：HGMD Pro及PubMed）。該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)生的頻率極低（所參考數(shù)據(jù)庫：1000Genomes、dbSNP）。WAS基因是X連鎖重度先天性中性粒細(xì)胞減少癥（Neutropenia,severe congenital, X-linked）、X連鎖血小板減少癥（Thrombocytopenia, X-linked）、X連鎖間歇性血小板減少癥（Thrombocytopenia,X-linked, intermittent）、Wiskott-Aldrich綜合征（Wiskott-Aldrich syndrome）的致病基因，均為X連鎖遺傳方式（X-Linked）。對(duì)于該類遺傳方式，所發(fā)現(xiàn)的變異可能導(dǎo)致發(fā)病。在受檢者WAS基因所發(fā)現(xiàn)的變異遺傳自受檢者其母，其母為雜合子，符合X連鎖遺傳方式，有可能為導(dǎo)致受檢者發(fā)病的致病性變異。建議根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)一步分析判斷。

疾病臨床癥狀：WAS：間歇性血小板減少癥，X連鎖遺傳[X連鎖隱性遺傳、鼻出血、關(guān)節(jié)血腫、短暫性濕疹；瘀點(diǎn)；易青腫、血腫、血小板?。幌忍煨匝“鍦p少；間歇性血小板減少；平均血小板體積（MPV）降低、血清IgE升高；血清IgA升高、Wiskott-Aldrich綜合征的等位基因和嚴(yán)重的先天性X連鎖中性粒細(xì)胞減少癥]；

一代測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果：

HLH病情兇險(xiǎn)，如不經(jīng)積極治療，病人多在幾月內(nèi)死亡。本病治療的主要目標(biāo)是消除高細(xì)胞因子血癥，同時(shí)對(duì)異?；罨慕M織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的治療。

國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)在HLH-94基礎(chǔ)上，于2004年推出了新的方案。HLH-2004方案針對(duì)所有HLH患者，其治療仍分為初始(1-8周)治療和造血干細(xì)胞移植/后續(xù)治療。

HLH-2004方案提出在初始治療時(shí)即合并應(yīng)用環(huán)孢素A、依托泊苷和地塞米松。在初始治療8周后，非家族遺傳疾病經(jīng)初始治療獲得緩解的患者可停治療，凡確診為家族遺傳性疾病的患者或是非家族遺傳疾病經(jīng)初始治療后本病仍持續(xù)或緩解后又復(fù)發(fā)的患者，須接受以地塞米松、依托泊苷、環(huán)孢素A為主的后續(xù)治療，如有合適供者需盡早行造血干細(xì)胞移植。對(duì)于經(jīng)初始治療兩周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍進(jìn)行性加重或異常腦脊液無明顯改善的患者，建議予鞘內(nèi)注射氨甲喋呤和潑尼松每周1次，連續(xù)治療4周。此外，在HLH的治療過程中還應(yīng)注重支持治療，包括經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染等。

異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的指征包括：

①持續(xù)NK細(xì)胞功能障礙；

②已證實(shí)為家族性/遺傳性疾病的患者；

③復(fù)發(fā)性/難治性HLH；

④中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者。

即使患者的確切病因并未明確，當(dāng)確診HLH時(shí)也應(yīng)開始尋找供者，因?yàn)榘l(fā)病至移植的時(shí)間是一個(gè)影響HLH進(jìn)展和死亡的因素。移植應(yīng)盡可能在患者藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時(shí)進(jìn)行。符合上述條件的患者即使只有單倍體供者，在有條件的移植單位可以積極進(jìn)行。在選擇親緣供者時(shí)應(yīng)全面評(píng)估供者的NK細(xì)胞活性和脫顆粒功能檢測(cè)、與HLH缺陷基因相對(duì)應(yīng)的蛋白檢測(cè)，以及HLH缺陷基因篩查，并檢測(cè)EBV-DNA。一般情況下，明確診斷MAS的患者并不推薦allo-HSCT，而難治/復(fù)發(fā)的EBV-HLH和高侵襲性淋巴瘤相關(guān)HLH患者則可能從allo-HSCT中獲益。     

病毒相關(guān)性HLH應(yīng)盡早治療，如大劑量潑尼松和大劑量丙種球蛋白療效確切，同時(shí)要補(bǔ)充凝血因子，改善療效。EBV相關(guān)的HLH亦可應(yīng)用HLH-2004方案治療，早期應(yīng)用VP-16至關(guān)重要。

腫瘤相關(guān)性HLH的治療視病情而定。若尚未治療腫瘤就發(fā)生HLH，應(yīng)針對(duì)腫瘤治療同時(shí)治療可能存在的感染；如在治療腫瘤的同時(shí)出現(xiàn)HLH，且與感染有關(guān)，應(yīng)停止化療，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、VP-16及抗感染藥物可能有效。對(duì)于急進(jìn)性腫瘤相關(guān)HLH，可采用HLH-2004方案治療，病情穩(wěn)定后再考慮化療和造血干細(xì)胞移植。

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