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前言

神經(jīng)腫瘤是顱內(nèi)常見病，主要包括神經(jīng)上皮腫瘤、腦膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤及淋巴瘤等。自279期開始刊發(fā)神經(jīng)腫瘤系列，與同道共享，歡迎大家批評指正和交流討論。

病例介紹

患者男，51歲，因“頭痛伴右下肢無力20余天”于2015年8月6日入院。

患者20余天前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，右下肢無力，并進(jìn)行性加重。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱MRI示左額顳占位，腦膜瘤可能。為進(jìn)一步診治來浙大二院，門診擬“左額顳腫瘤”收入院。

入院查體：神清，精神可，顱神經(jīng)（-），左側(cè)肢體肌力正常，右下肢體肌力V-級，右上肢肌力V級，肌張力不高，右側(cè)巴氏征可疑陽性，左側(cè)巴氏征未引出。

診治經(jīng)過

入院后查頭顱增強(qiáng)磁共振，提示“左側(cè)額顳葉占位，腦膜瘤首先考慮”（圖1）。

圖1. 左側(cè)額顳葉可見一不規(guī)則異常信號區(qū)影，大小約46mm×34mm×43mm，于T1WI上為稍等低信號，于T2WI上為稍高混雜信號，增強(qiáng)掃描，腫塊呈均勻明顯強(qiáng)化，廣基與顱骨內(nèi)板相連，可見硬膜尾征，與對側(cè)比較，可見局部顱骨內(nèi)板增厚，腫塊突向腦實質(zhì)一側(cè)，周圍見片狀水腫，相應(yīng)腦實質(zhì)及側(cè)腦室受壓，皮層灰質(zhì)向內(nèi)移，鄰近腦室變形移位，中線結(jié)構(gòu)向右側(cè)移位。

根據(jù)患者病史及影像學(xué)表現(xiàn)，診斷考慮為“左側(cè)額顳葉腦膜瘤”。完善術(shù)前檢查，于2015年08月10日在全麻下行開顱左額顳葉腫瘤切除術(shù)。

手術(shù)過程中見顳骨異常增厚，血供豐富，磨平蝶骨嵴，剪開腦膜見腦膜下滿布異常鈣化組織，其下可見腫瘤，質(zhì)灰紅，質(zhì)地軟，血供中等，邊界不清，術(shù)中快速冰凍病理提示：腦膜瘤。術(shù)中見腫瘤包繞側(cè)裂血管叢，腫瘤邊界不清，出血較多，小心分離腫瘤，斷離部分供應(yīng)腫瘤的側(cè)裂血管，全切腫瘤。

術(shù)后復(fù)查頭顱增強(qiáng)磁共振，提示“左側(cè)額顳部腦膜瘤術(shù)后改變，術(shù)區(qū)少許出血，未見明顯腫瘤殘留”（圖2）?；颊哂蚁轮珶o力較前好轉(zhuǎn)。

圖2. 左側(cè)額顳葉腫瘤術(shù)后改變，術(shù)區(qū)可見T1高信號，T2高信號，左側(cè)額顳葉可見大片水腫，中線輕度右偏，相應(yīng)顱骨缺損，增強(qiáng)后硬腦膜強(qiáng)化。

病理結(jié)果

術(shù)后病理回報：（左額顳）腦膜瘤，過渡型，WHO Ⅰ級。

圖3. 病理結(jié)果：（左額腫瘤）腦膜瘤，過渡型，1級。免疫組化結(jié)果：EMA 散在+，S-100 -，GFAP -，Ki-67<1%+。（左顳骨）顱骨組織，未見明確腫瘤累犯。免疫組化結(jié)果：EMA -。

術(shù)后8個月（2016年4月）患者又逐漸出現(xiàn)言語不利，書寫不能，右側(cè)肢體乏力，外院查頭顱MRI，提示左額顳葉腦膜瘤復(fù)發(fā)。行伽馬刀治療?；颊甙Y狀無明顯改善，2016年6月再次來我院，復(fù)查頭顱MRI，提示腫瘤繼續(xù)增大，瘤周水腫明顯，中線右移（圖4）。門診擬“復(fù)發(fā)左顳葉腦膜瘤”再次收住入院。

圖4. 左側(cè)顳葉腫瘤術(shù)后，左側(cè)部分顱骨缺損，術(shù)區(qū)內(nèi)可見團(tuán)塊狀等T1等T2信號影，大小約30mm*42mm，增強(qiáng)后腫塊邊緣強(qiáng)化明顯，并見點狀含鐵血黃素沉積，腫塊周圍可見大片狀長T1長T2信號。中線右偏。

查體：神清，精神可，失語，失寫。余顱神經(jīng)未見異常，右側(cè)肢體肌力V-級，左側(cè)肢體肌力V級。肌張力不高。

2016年06月08日在全麻下再次行左側(cè)大腦半球凸面腦膜瘤切除術(shù)。手術(shù)順利，去除左側(cè)受累顱骨及硬膜。

術(shù)后復(fù)查頭顱增強(qiáng)磁共振檢查提示“左顳復(fù)發(fā)腦膜瘤術(shù)后改變，占位減輕”（圖5）。

圖5. 左顳復(fù)發(fā)腦膜瘤術(shù)后，左側(cè)部分顱骨缺損，術(shù)區(qū)內(nèi)可見長T1長T2為主混雜信號，局部見部分短T1信號，增強(qiáng)后局部腦膜強(qiáng)化明顯，腫塊周圍可見大片狀長T1長T2水腫信號并見點狀含鐵血黃素沉積。中線略右偏。

二次術(shù)后病理

圖6. 二次術(shù)后病理診斷：左顳葉：惡性腫瘤，侵犯硬膜及大腦實質(zhì)，間變性腦膜瘤，部分區(qū)域呈乳頭狀腦膜瘤，WHO III級。免疫組化結(jié)果：IDH1 -，Olig2 -，ATRX +，MGMT +++，P53 +，GFAP -，Ki-67 20%，NF -，NSE 局灶+，S-100 ++，Vimentin ++，PR -，EMA 局灶+。

出院后Cyber刀治療，最新（2021年3月14日）復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，未見腫瘤復(fù)發(fā)（圖7），提示病情穩(wěn)定，繼續(xù)隨訪中。

圖7. 2021年3月14日復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)。

討論

多形性黃色星形細(xì)胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma）屬WHO分類Ⅱ級。好發(fā)于兒童和青少年（多小于18歲），無明顯的性別差異，在所有神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤中比例不足1%，是發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細(xì)胞源性罕見特殊類型膠質(zhì)瘤，約15%~20%的多形性黃色星形細(xì)胞瘤表現(xiàn)出間變特征^[1]，伴有明顯核分裂象（≥5/10個高倍視野或Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)≥5%）和（或）壞死的多形性黃色星形細(xì)胞瘤則診斷為間變型，2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)源性腫瘤針對其分類做出明顯改變，將“間變型多形性黃色星形細(xì)胞瘤”作為一類獨立的WHO Ⅲ級腫瘤列出^[2]。

作為顱內(nèi)常見的良性腫瘤之一，腦膜瘤臨床表現(xiàn)為生長緩慢、包膜完整、與周圍腦組織邊界清晰等屬WHO Ⅰ級，手術(shù)全切預(yù)后良好，然而仍有一部分存在術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，這與腫瘤的切除程度、形態(tài)、位置、有無鈣化、周圍腦組織水腫與否、及腫瘤“腦膜尾征”等因素有關(guān)。部分腦膜瘤增殖活躍，WHO Ⅱ級，尤其是WHO Ⅲ級的，即使全切也有復(fù)發(fā)可能。有研究表明，增殖活性越高的腫瘤對瘤周腦皮層及蛛網(wǎng)膜的穿透力和浸潤性生長趨勢越強(qiáng)，引起瘤周的水腫。

絕大部分腦膜瘤原發(fā)時表現(xiàn)為WHO Ⅰ級，復(fù)發(fā)后的病理分級可能有三種形式：1）仍為Ⅰ級；2）偶有進(jìn)展為WHO Ⅱ級，但通常要經(jīng)歷較長的時間；3）還有一類更為少見，初發(fā)即為WHO Ⅱ級，預(yù)后多不良，一方面由于很快復(fù)發(fā)，另一方面也是其偶有進(jìn)展為WHO Ⅲ級的可能。有研究表明約0.16%-2%的腦膜瘤會出現(xiàn)惡變，14%到28.5%的復(fù)發(fā)良性腦膜瘤可惡變成為非典型或惡性病變，在非典型性腦膜瘤中高達(dá)26%到33%的復(fù)發(fā)腫瘤可以出現(xiàn)惡性表征。在惡性腦膜瘤的病史中，14%到29%的病例最初診斷為低度惡性。文獻(xiàn)中初診為良性腦膜瘤的病例，復(fù)發(fā)的惡變周期從8個月到26年不等。非典型性（WHO Ⅱ級）或惡性（WHO Ⅲ級）部分切除的腦膜瘤具有較高的局部復(fù)發(fā)率，部分預(yù)后很差，有較高的死亡率^[1,2]。

本例患者術(shù)前影像可見腫瘤對顱骨內(nèi)板有侵襲，內(nèi)板局部明顯增厚，且腫瘤深面相鄰腦組織有片狀水腫，邊界欠清，術(shù)中亦證實了腫瘤對腦實質(zhì)的侵犯，血供豐富且顱骨內(nèi)板遭腫瘤侵蝕明顯。但病理切片所示腫瘤為WHO Ⅰ級，增殖活性低，且腫瘤累積的顱骨部分組織送檢示：標(biāo)本無腫瘤侵犯。也就是說雖然內(nèi)板有破壞，但僅限于腫瘤長期壓迫導(dǎo)致的顱骨形態(tài)的變化，而腫瘤本身并未侵蝕顱骨。但該病例第一次手術(shù)全切后8個月即見腦膜瘤復(fù)發(fā)，且再次手術(shù)后病理證實病變性質(zhì)升級為惡性間變性腫瘤，為WHO Ⅲ級，Ki67高達(dá)20%， MGMT +++，P53+。從Ⅰ級直接變?yōu)?span>Ⅲ級的報道鮮有。文獻(xiàn)檢索后分析可能的原因：

1.診斷的分子指標(biāo)尚不全面。有文獻(xiàn)研究表明，約20%-57%的良性腦膜瘤在二倍體期的初期未出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常；在二倍體期之后的階段交原始染色體期，第22號染色體在此時發(fā)生改變，此事件導(dǎo)致了腦膜瘤的癌變。此外在一些低級別的腦膜瘤進(jìn)展之前還觀察到了1p和14q的缺失?，F(xiàn)有的病理診斷指標(biāo)仍為傳統(tǒng)的項目，并未將細(xì)胞遺傳學(xué)的這些指標(biāo)作為腦膜瘤常規(guī)的診斷指標(biāo)。

2.需要出現(xiàn)新的診斷體系來完善診斷。2017年有學(xué)者基于歐洲多中心的研究結(jié)論提出DNA-甲基化的分類體系，認(rèn)為現(xiàn)行的WHO分類系統(tǒng)僅僅是基于病理的形態(tài)學(xué)依據(jù)來診斷，而DNA-甲基化分類體系則綜合了典型的突變，細(xì)胞遺傳學(xué)及基因型的表達(dá)，與臨床過程更同質(zhì)化，對預(yù)后的判定比形態(tài)學(xué)的WHO分級更有說服力。腦膜瘤的甲基化分級可以更精確的預(yù)測WHO組織學(xué)Ⅰ級的患者存在復(fù)發(fā)的高風(fēng)險，以及WHO Ⅱ級的患者存在低風(fēng)險的復(fù)發(fā)等。這一分型把腦膜瘤的亞型從15種精簡到與臨床相關(guān)的6種，每一種都有詳細(xì)的分子特點及臨床表現(xiàn)。

綜上，本例復(fù)發(fā)型腦膜瘤的診斷從第一次的Ⅰ級過渡性腦膜瘤直接進(jìn)展為第二次的Ⅲ級間變型腦膜瘤，很難從現(xiàn)有的WHO診斷體系中找到合理的解釋，增加檢測的指標(biāo)或者從新的診斷體系中尋找對預(yù)后及復(fù)發(fā)可能性的推斷依據(jù)也許可以解答這些疑問。

對于惡性腦膜瘤患者及接受次全切除的非典型性腦膜瘤患者，應(yīng)將輔助放療作為初始治療的一個標(biāo)準(zhǔn)組成部分^[3]。輔助放療的適應(yīng)癥及方案根據(jù)腫瘤分級和切除程度而異。具體為：

1.對于惡性腦膜瘤患者，無論手術(shù)切除程度如何，推薦行輔助放療（Grade 1B）。研究數(shù)據(jù)表明，惡性腦膜瘤在術(shù)后5年時的復(fù)發(fā)率為60%-90%，5年總體生存率為20%-50%；輔助放療似乎能使復(fù)發(fā)率降低約一半，并可能將5年生存率提高到50%以上^[4,5]。

2.對于行不完全切除或活檢的非典型性腦膜瘤患者，復(fù)發(fā)率或進(jìn)展率為60%-100%^[6,7]。輔助放療可改善局部控制，預(yù)防進(jìn)一步發(fā)生與殘余腫瘤生長相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，并可能提高生存^[8]。

3.對于接受肉眼下全切的非典型性腦膜瘤患者，放療的潛在益處與其副作用和遲發(fā)毒性的風(fēng)險大致相當(dāng)?？稍黾臃暖煵l(fā)癥風(fēng)險的因素包括：年齡較大、機(jī)體功能狀態(tài)低下、照射野較大以及鄰近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。

4.對于放療并發(fā)癥風(fēng)險較低的患者，建議術(shù)后行輔助放療，而非觀察（Grade 2C）。如果患者特別擔(dān)憂放療毒性，可以選擇不行輔助放療，而行影像學(xué)監(jiān)測。

5.對于放療并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者，建議進(jìn)行觀察，而非輔助放療（Grade 2C）。如果患者想要盡可能避免復(fù)發(fā)且愿意承受治療相關(guān)毒性的風(fēng)險，也可選擇輔助放療。

以下是符合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）的監(jiān)測方案^[9]：

1.所有非典型性和惡性腦膜瘤患者均需在初始治療后接受積極監(jiān)測，以觀察是否有復(fù)發(fā)。

2.對于非典型性腦膜瘤患者，應(yīng)在術(shù)后3個月、6個月和12個月時復(fù)查MRI，之后5年期間每6-12個月復(fù)查1次，再之后每1-3年復(fù)查1次。惡性腦膜瘤患者通常需要更加密切的隨訪。

大多數(shù)腦膜瘤復(fù)發(fā)位于放療區(qū)域或其鄰近部位，且大多見于切除術(shù)后2-3年內(nèi)。復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)或放療的原則與新發(fā)患者類似，但恰當(dāng)治療還需考慮到既往手術(shù)和/或放療的影響。對于初始治療后局部復(fù)發(fā)的患者，再次手術(shù)和/或放療有時有效，偶爾還可帶來長期總生存和無復(fù)發(fā)生存。然而，數(shù)項研究表明，復(fù)發(fā)非典型性腦膜瘤的治療失敗率較高，生存結(jié)局與惡性腦膜瘤相似或更糟糕^[5,10,11]。

復(fù)發(fā)性腦膜瘤的全身性治療的經(jīng)驗有限，數(shù)據(jù)大多來源于觀察性研究。

激素治療

約2/3的腦膜瘤表達(dá)孕激素受體和雄激素受體，約10%的腦膜瘤表達(dá)雌激素受體^[12]。一些研究評估了多種激素受體抑制劑，包括孕激素受體抑制劑–米非司酮^[13]以及雌激素受體抑制劑–他莫昔芬^[^14,15]。研究結(jié)果提示它們并未改變復(fù)發(fā)性腦膜瘤的自然病程。

化療

小型研究評估了多種化療藥物，包括羥基脲^[16]、替莫唑胺^[17]以及聯(lián)合用藥（例如環(huán)磷酰胺、多柔比星和長春新堿）^[18]。關(guān)于這些治療方法的研究結(jié)果并未證明其具有顯著活性。

干擾素α-2b

干擾素α（IFNα）-2b可抑制暴露于有絲分裂刺激的腦膜瘤細(xì)胞的生長^[19]，IFNα治療腦膜瘤最豐富的經(jīng)驗來自一項前瞻性Ⅱ期試驗^[20]，但未見客觀緩解。

生長抑素類似物

生長抑素類似物——奧曲肽^[21]及帕瑞肽^[22]治療復(fù)發(fā)性高級別腦膜瘤患者沒有顯著療效。

分子靶向藥物

血小板衍生生長因子（PDGF）受體抑制劑——伊馬替尼^[23]，表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼和厄洛替尼）^[24]，這些藥物對腦膜瘤沒有臨床效果。貝伐珠單抗治療[一種結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體]對復(fù)發(fā)性腦膜瘤患者^[25]及非典型或間變性腦膜瘤患者^[26]可能有穩(wěn)定病情的作用。舒尼替尼可能對復(fù)發(fā)性Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤有效，不過該藥耐受性不太好，而且尚未明確病情緩解的預(yù)測因素^[27,28]。對腦膜瘤使用新一代測序分析發(fā)現(xiàn)，約8%的Ⅰ級腦膜瘤有AKT1突變，5%有SMO突變，超過50%有NF2突變^[29,30]。目前正在開展靶向作用于這些突變的藥物試驗。

免疫治療

一項研究發(fā)現(xiàn)，存檔的間變性腦膜瘤樣本中有程序性死亡配體-1（PD-L1）表達(dá)增加的證據(jù)^[31]，這推動了難治性Ⅱ級和Ⅲ級腫瘤患者抗PD-1治療試驗。此外，通過測序還發(fā)現(xiàn)某些腦膜瘤有高腫瘤突變負(fù)荷、高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）和/或錯配修復(fù)（MMR）缺陷的證據(jù)，因此免疫治療起效的可能性增加。1例MSH2缺陷腦膜瘤患者使用納武利尤單抗獲得了顯著且持久的緩解。雖然很少見，但應(yīng)該識別出復(fù)發(fā)性/難治性腦膜瘤患者的這類遺傳改變，以確定是否符合臨床試驗納入條件，是否適合接受某些已獲準(zhǔn)的治療。例如，對于先前治療后病情進(jìn)展且沒有其他滿意治療選擇的MSI-H或MMR缺陷晚期實體瘤患者，美國批準(zhǔn)使用帕博利珠單抗。

往期回顧

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（本文由浙二神外周刊原創(chuàng)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院規(guī)培生王駿陽博士、唐亞娟副主任醫(yī)師整理，胡未偉主任醫(yī)師校審，張建民主任終審）

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