腺病毒(Adenovirus，ADV)是兒童急性呼吸道感染的常見病原，引起的兒童肺炎約占3%～5%，特別是6個月～2歲的嬰幼兒，致病原因與此階段腺病毒特異抗體缺乏有關(guān)。腺病毒肺炎有1/3發(fā)展為重癥肺炎，約占重癥肺炎的19.3%。重癥腺病毒肺炎以呼吸系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)，易合并多系統(tǒng)并發(fā)癥，病死率可高達(dá)10%，存活者有14%～60%可遺留不同程度的后遺癥。
一、腺病毒特性與分型
腺病毒是一群分布十分廣泛的無包膜DNA病毒，目前已報道過67種型別，并有逐漸增加的趨勢。腺病毒分為A～G7個亞群，67個型別，其中1～51型是通過血清學(xué)進(jìn)行分型，52～67型是由基因序列和生物信息分析進(jìn)行分型。ADV雖有67個型別，但僅1/3的型別與人類疾病有關(guān)。常見與人類疾病相關(guān)的型別包括ADV-C1、ADV-C2、ADV-C5、ADV-B3、ADV-B7、ADV-B21、ADV-E4和ADV-F41；在免疫功能不全人群中，與疾病相關(guān)的常見型別為ADV-C1、ADV-C2、ADV-C5、ADV-A12、ADV-A31、ADV-B3、ADV-B11、ADV-B16、ADV-B34和ADV-B35。
腺病毒感染全年均可見，好發(fā)于冬季和早春季節(jié)，可通過呼吸道飛沫、直接黏膜接觸、糞-口途徑等方式傳播。腺病毒在低pH環(huán)境下的穩(wěn)定性尚有爭議，但其對于胃酸以及膽汁具有抵抗力已得到證實，并且可以在大便中被檢測到。腺病毒可在干燥環(huán)境下保持傳染性達(dá)數(shù)周時間，因其為無包膜病毒，故對多種消毒劑具有抵抗力，85%～95%酒精消毒2min及次氯酸鈉溶液消毒10min可使其失去活性。腺病毒感染潛伏期多為2～14d，具體時間因感染型別及傳播途徑而不同。擁擠的環(huán)境、不良的衛(wèi)生習(xí)慣更易引起感染流行。腺病毒具有較廣泛的組織易噬性，可感染多種類型的細(xì)胞，因此，其感染除累及呼吸系統(tǒng)外，還可引起咽結(jié)膜熱、角膜結(jié)膜炎、胃腸炎、尿路感染、肝炎等，免疫功能不全患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的侵襲性腺病毒感染。其中引起呼吸道感染的常見型別為ADV-B3、ADV-B7、ADV-B16、ADV-B21、ADV-E4以及多數(shù)C群型別，其中ADV-B7、ADV-E4是導(dǎo)致重癥肺炎和死亡病例的重要型別。不同型別的腺病毒可同時或相繼感染同一個體，但腺病毒型別的測定對抗病毒治療價值不大，僅用于流行病學(xué)調(diào)查和腺病毒感染的動力學(xué)研究。
二、兒童重癥腺病毒肺炎的特點
1.臨床表現(xiàn)特點 兒童重癥腺病毒肺炎病初以高熱、咳嗽為主要癥狀，肺部體征及影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性。隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)高熱不退，表現(xiàn)為39℃以上的稽留高熱或不規(guī)則高熱，常持續(xù)10～14d，然后體溫驟降至正常；肺部中細(xì)濕啰音一般于起病3～4d后出現(xiàn)，且逐漸增多；影像學(xué)表現(xiàn)為肺部多發(fā)實變影，易出現(xiàn)肺內(nèi)并發(fā)癥以及多系統(tǒng)合并癥；抗生素治療無效。與其他病毒性肺炎不同，其感染中毒癥狀較重。國內(nèi)研究表明，重癥腺病毒肺炎常見肺內(nèi)及胸腔的并發(fā)癥有呼吸衰竭、胸腔積液、肺不張、急性呼吸窘迫綜合征、氣胸、支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎。除呼吸系統(tǒng)外，重癥腺病毒肺炎患兒消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，還可出現(xiàn)電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、肝腎功能異常、凝血功能障礙等表現(xiàn)，其中循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)最易受累。
2.影像學(xué)特點 臨床研究表明，重癥腺病毒肺炎患兒肺部影像學(xué)表現(xiàn)特點如下：雙肺見大片實變影，部分融合成片，邊緣模糊；實變可呈節(jié)段性，多肺葉受累，可融合成大葉性實變，內(nèi)可見支氣管充氣征；病變多以肺門為中心分布，而外帶病變相對較少；部分病例以肺間質(zhì)改變或間實質(zhì)改變?yōu)橹鳎憩F(xiàn)為支氣管血管相對增多、模糊，其間可見沿支氣管分布的細(xì)小點片狀影；部分病例在疾病后期出現(xiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性肺病表現(xiàn)，如馬賽克征象、細(xì)支氣管壁增厚、擴(kuò)張等。以上影像學(xué)特點均提示重癥腺病毒肺炎患兒肺部病變較重，易遺留肺部后遺癥。
3.重癥腺病毒的肺損傷機(jī)制及早期識別 目前認(rèn)為，重癥腺病毒肺炎致嚴(yán)重肺損傷與體內(nèi)相關(guān)炎癥介質(zhì)和免疫功能的紊亂有關(guān)。重癥肺炎時降鈣素原水平、C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計數(shù)升高更為顯著。
與呼吸道合胞病毒和流感病毒感染相比，腺病毒感染引起的炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，其表現(xiàn)為熱程更長，中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平、血清IL-6水平升高更明顯。腺病毒感染引起血清TNF-α水平升高更明顯。腺病毒感染后的免疫應(yīng)答中，T細(xì)胞主要辨識腺病毒衣殼蛋白，其中主要為CD4+T細(xì)胞。國內(nèi)研究指出，腺病毒感染的患兒血清CD4+/CD8+值下降，其中重癥組患兒的CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+值下降更明顯，提示其體內(nèi)細(xì)胞免疫功能下降。由此可見，血清學(xué)以及免疫學(xué)指標(biāo)的改變有助于早期識別重癥腺病毒肺炎。
三、重癥腺病毒肺炎的診斷
根據(jù)重癥腺病毒肺炎的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點，結(jié)合病原學(xué)檢查，診斷重癥腺病毒肺炎并不困難，但因本病病情重、進(jìn)展快，早期不易與其他病原所致肺炎鑒別，易延誤診治，故盡早的搜尋病原學(xué)證據(jù)至關(guān)重要。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)因其高度的敏感性已成為目前臨床腺病毒感染的檢測和監(jiān)測的重要依據(jù)，此外，常規(guī)的免疫熒光等技術(shù)檢測腺病毒抗原以及IgM抗體，仍然是目前臨床實驗室診斷的常用方法。隨著新一代測序技術(shù)成本的降低，整體基因組分析鑒定腺病毒型別可能成為不錯的選擇，甚至成為臨床常規(guī)檢查項目。故目前重癥腺病毒肺炎需結(jié)合痰標(biāo)本腺病毒病原學(xué)檢查陽性，同時符合重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。
6個月后高分辨率CT隨訪發(fā)現(xiàn)肺纖維——輕度支氣管擴(kuò)張，左下葉基底段肺大泡。
四、重癥腺病毒肺炎的治療
1.抗病毒治療 有前瞻性報道指出，腺病毒血癥可以不出現(xiàn)臨床癥狀，并可以自行消除。目前臨床上并沒有推薦使用的抗腺病毒藥物。對于免疫功能正常的重癥腺病毒肺炎患兒而言，其抗腺病毒治療主要為臨床治療。然而對于免疫功能不全的患兒，其抗腺病毒治療還包括預(yù)防治療和搶先治療(有腺病毒復(fù)制達(dá)到一定閾值，但無臨床癥狀的患兒)。特別是對于接受同種異體移植治療的群體而言，大多數(shù)重要指南推薦搶先治療，用于抑制或減慢病毒復(fù)制，防止在免疫重建清除病毒之前病情加重。
（1）西多福韋 大多數(shù)研究證明，西多福韋在搶先治療階段對抑制體內(nèi)腺病毒復(fù)制有效，但其在臨床上治療腺病毒引起的疾病仍然有局限性。西多福韋通過抑制病毒的DNA聚合酶，使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒的復(fù)制。盡管在離體試驗中報道過目前存在西多福韋有抵抗力的腺病毒突變類型，目前體內(nèi)試驗中該藥仍然顯示出對所有型別腺病毒的治療有效。西多福韋亦有其局限性，如生物利用度低、藥物療效與計量相關(guān)性低，另外，西多福韋對腎臟具有劑量依賴的毒性，故用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測患兒腎小球和腎小管功能，同時給予水化和保腎治療。
（2）利巴韋林 利巴韋林是臨床常見的抗病毒藥物，為鳥嘌呤的核苷類似物。腺病毒分離株的分析試驗顯示，利巴韋林對C群腺病毒具有持久的敏感性，但其在活體試驗中的治療作用仍有爭議。利巴韋林并不是抗腺病毒的常用推薦藥物，但因其低腎毒性及價格低廉，故在臨床仍有應(yīng)用。
（3）更昔洛韋 更昔洛韋需要病毒胸苷激酶將其磷酸化為更昔洛韋單磷酸鹽而發(fā)揮作用，但由于腺病毒缺乏該酶，故其抗腺病毒作用非常有限。基于目前的研究數(shù)據(jù)，該藥不推薦作為抗腺病毒治療的藥物。
（4）其他抗病毒藥物 十六烷丙氧基西多福韋(CMX001)，是西多福韋的衍生物，其腎毒性與西多福韋相比顯著下降，已成功應(yīng)用于干細(xì)胞移植患者及其他免疫力受損患者的抗腺病毒治療，但是腺病毒可能出現(xiàn)耐藥突變。另一個新型抗病毒化合物三磷酸更昔洛韋，不需病毒胸苷激酶進(jìn)一步的磷酸化，被認(rèn)為可能具有抗腺病毒的作用。
2.合并其他病原感染的治療 臨床研究表明，重癥腺病毒肺炎患兒易合并其他病原感染，其中常見的合并細(xì)菌感染有：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌；常見的合并病毒感染有：呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒；此外還易合并肺炎支原體感染。所以，在治療腺病毒肺炎時應(yīng)充分考慮合并感染的可能，選擇正確的治療方案。
3.免疫療法 和其他病毒一樣，腺病毒的清除同樣受到機(jī)體固有免疫以及特異性免疫的影響。快速分泌的固有免疫抗病毒細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF等，可以被腺病毒激活并且作用于病毒生命周期的不同階段，限制其復(fù)制和擴(kuò)散；同時，固有免疫效應(yīng)細(xì)胞，特別是自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，可以非特異性地破壞被病毒感染的細(xì)胞，且具有較強(qiáng)的殺傷效力。但固有免疫反應(yīng)不止是抵抗感染的第一道防線，同時還通過介導(dǎo)T細(xì)胞以及B細(xì)胞的增殖和分化促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)。
（1）靜脈用丙種球蛋白(IVIG)支持治療 重癥腺病毒肺炎時，腺病毒激活體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)釋放，機(jī)體防御機(jī)制過度激活引起全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致多臟器功能損害，故對重癥腺病毒肺炎的治療應(yīng)不僅限于控制感染。抗炎癥反應(yīng)，阻斷或減少全身炎癥反應(yīng)所致的自身破壞，亦是重癥腺病毒肺炎的重要治療手段。IVIG是能夠與特異性炎癥起反應(yīng)的抗體，其生物學(xué)功能主要是識別、清除抗原，抑制細(xì)胞因子生成，中和炎癥因子、相關(guān)抗原及毒素，并參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。國內(nèi)亦有研究表明，IVIG可提高腺病毒肺炎患兒免疫功能，主要通過提高機(jī)體IgG、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞水平發(fā)揮作用。
（2）腺病毒特異性T細(xì)胞免疫治療 研究表明，腺病毒特異性T細(xì)胞可以識別腺病毒結(jié)構(gòu)蛋白氨基酸殘基的保守序列，該保守序列中最重要的靶點是腺病毒六鄰體蛋白，其包含了所有類型腺病毒共有的保守抗原表位。因此，兒童時期感染腺病毒后，誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性T細(xì)胞是成人時期有較廣泛的腺病毒免疫力的原因，且對不同型別的腺病毒有交叉作用。健康個體體內(nèi)含有的腺病毒特異性T細(xì)胞，其再激活與病毒的清除密切相關(guān)。由于抗病毒藥物的局限性，特異性T細(xì)胞免疫治療在抗侵襲性腺病毒感染中擔(dān)任重要角色，另外，從原始干細(xì)胞供體或是第三方供體提供的腺病毒特異性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移也是目前治療侵襲性腺病毒感染的較好選擇。
4.呼吸道管理與支持 重癥腺病毒肺炎患兒呼吸道損害嚴(yán)重，故保持呼吸道通暢，改善肺通氣及換氣功能是治療的重點。
（1）纖維支氣管鏡輔助治療 在嬰幼兒重癥腺病毒肺炎的治療中，纖維支氣管鏡在臨床上也逐步推廣起來，其不但可以清除肺內(nèi)分泌物，改善有效氣體交換，還可以將治療藥物有效的注入到病變部位，增加其有效濃度，改善治療效果；同時，纖維支氣管鏡可直視肺內(nèi)病灶，更加直觀地明確病變性質(zhì)和炎癥程度，同時灌洗液可行病原檢查，更利于針對性治療。
（2）氧療以及人工通氣治療 氧療為重癥腺病毒肺炎患兒的常用治療手段，臨床常見的有鼻塞和鼻導(dǎo)管吸氧法、面罩吸氧法、機(jī)械通氣給氧法。對于前兩種方法供氧下仍存在呼吸衰竭的患兒，臨床上可通過無創(chuàng)正壓通氣治療予以輔助通氣，若病情仍進(jìn)行性加重，則應(yīng)及時行氣管插管有創(chuàng)通氣。
（3）體外膜肺(ECMO)治療 ECMO的本質(zhì)是一種改良的人工心肺機(jī)，最核心的部分是膜肺和血泵，分別起人工肺和人工心的作用。國外針對使用ECMO治療的腺病毒感染患兒進(jìn)行的回顧性分析指出，住院期間使用ECMO支持治療的腺病毒感染患兒，好轉(zhuǎn)出院率為38%，但是在新生兒(＜31d)中，僅為11%。故新生兒在選擇該項診療技術(shù)時應(yīng)更為謹(jǐn)慎。
5.合并癥的治療 重癥腺病毒肺炎可造成多系統(tǒng)損害，病程中可伴有多種并發(fā)癥，及時診斷和正確處理并發(fā)癥對降低病死率、減少后遺癥有重要意義。
腺病毒包涵體
近年來腺病毒感染的診斷和治療已取得了較大進(jìn)展，然而仍有很多問題有待解決。首先臨床醫(yī)師需提高對該病的認(rèn)識，一旦懷疑該病應(yīng)盡早行痰腺病毒PCR檢查確診，并行胸部影像學(xué)檢查了解病變范圍及有無并發(fā)癥。臨床實用的檢測分析方法包含腺病毒篩查和病毒的定量，為臨床針對性治療提供依據(jù)。重癥腺病毒肺炎的治療在抗病毒的同時，強(qiáng)調(diào)合并感染的治療，免疫支持治療(丙種球蛋白)等綜合治療手段。雖目前越來越多的新型藥品、治療手段應(yīng)用于重癥腺病毒肺炎的診治，但尚無推薦的特異性治療方法，故在兒童重癥腺病毒肺炎的診療過程中強(qiáng)調(diào)早識別、早確診，合理治療，防治并發(fā)癥。
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